Cilj terapije je smanjenje krvnog tlaka ispod vrijednosti 140/90 mmHg odnosno 130/80 mmHg kod osoba s dijabetesom te onih s visokim ili vrlo visokim rizikom (osobe s preboljelim moždanim udarom, infarktom miokarda, bubrežnim zatajenjem i proteinurijom). Već je klinička studija Hypertension Optimal Treatment (HOT) 1998. godine pokazala da je najniža incidencija kardiovaskularnih komplikacija postignuta smanjenjem dijastoličkog krvnog tlaka na vrijednost od 82,6 mmHg, dok je kod dijabetičkih bolesnika smanjenje dijastoličkog krvnog tlaka ispod 80 mmHg rezultiralo u daljem smanjenju kardiovaskularnih komplikacija za 51%. Pri odabiru antihipertenzivne terapije Smjernice za liječenje hipertenzije preporučuju individualni pristup koji se temelji na ravnomjernoj važnosti svih lijekova iz bilo koje skupine. Pri tome se preporučuje davanje prednosti nekim skupinama lijekova kod određenih kliničkih stanja

Blokatori kalcijskih kanala u liječenju hipertenzije

Blokatori kalcijskih kanala (primarno dihidropiridinski) su snažni vazodilatatori, njihov učinak temelji se na blokadi utoka kalcijskih iona u glatku mišićnu stanicu koja regulira tonus krvnih žila. Dihidropiridinski predstavnici imaju značajno veći afinitet za glatke mišićne stanice krvnih žila (arteriola) tako da se njihov antihipertenzivni učinak ostvaruje zbog vazodilatacije. Učinkovitost blokatora kalcijskih kanala u liječenju hipertenzije je godinama neupitno. Prema smjernicama, a one su temeljene na kliničkim studijama, blokatori kalcijskih kanala imaju važno mjesto u liječenju hipertenzije. Mogu biti lijek prvog izbora u početku liječenja hipertenzije, a postoje i stanja u kojima blokatori kalcijskih kanala ostvaruju dodatne povoljne učinke, povrh onih na krvni tlak. Kod hipertenzije i pridruženog supkliničkog oštećenja organa - hipertrofije lijeve klijetke, kao i kod asimptomatske ateroskleroze blokatori kalcijskih kanala imaju prednost u liječenju zajedno s ACE inhibitorima. Kod osoba koje istodobno s povišenim krvnim tlakom imaju i anginu pectoris, dokazanu perifernu arterijsku bolest izoliranu sistoličku hipertenziju (stariji bolesnici) kao i metabolički sindrom, te u trudnih pacijentica s hipertenzijom, blokatori kalcijskih kanala imaju prednost u terapiji.

Tablica 1. Prednosti određenih skupina antihipertenziva ovisno o postojanju supkliničkog oštećenja ciljnih organa, različitih kliničkih događaja ili stanja

 

Legenda: ACE-I - ACE inhibitori, BKK - blokatori kalcijskih kanala, ARB - blokatori angiotenzinskih receptora, BB - beta-blokatori, D - diuretici, AA - antagonisti aldosterona.

*Kombinacija BB i nedihidropiridinskih BKK je kontraindicirana

 

 

Tri generacijske skupine blokatora kalcijskih kanala

Blokatori kalcijskih kanala mogu se svrstati u tri generacijske skupine. Razlika među njima nije samo u vremenu otkrića i sinteze već i u specifičnim djelovanjima. Prva generacija dihidropiridinskih blokatora kalcijskih kanala ukjlučuje nifedipin i nikardipin, druga generacija felodipin, dugodjelujuće pripravke nifedipina i nikardipina i benidipin, isradipin, manidipin, nimodipin, nisoldipin, nitredipin. Zadnja, treća, generacija ima dva predstavnika: amlodipin i lacidipin. Lijekovi treće generacije imaju produljeni poluživot a lacidipin uz to ima i povoljne učinke na stanične membrane.

Mehanizam djelovanja lacidipina

Primjena lacidipina ne dovodi do nagle vazodilatacije s tahikardijom i naglim padom krvnog tlaka neposredno nakon uzimanja lijeka, učinak je dugotrajan i pokriva 24-satni period.

Lacidipin kao predstavnik treće generacije dihidropiridinskih blokatora kalcijskih kanala ima polagani nastup djelovanja, čime se sprečava pojava nagle vazodilatacije a time i refleksne tahikardije. Naglo smanjenje perifernog arterijskog otpora zbog brze vazodilatacije prouzroči refleksni porast pulsa a u nekim slučajevima (kod bolesnika s koronarnom bolesti srca) to može dovesti do razvoja akutnog koronarnog sindroma (posebno izraženo kod primjene brzodjelujućih preparata nifedipina). Zbog svoje visoke vaskularne selektivnosti i vrlo povoljne farmakokinetike, lacidipin se može primijeniti u terapiji hipertenzije samo jednom na dan, bez bojazni da će dovesti do tahikardije ili pogoršanja koronarne bolesti srca. Osnovni razlog njegove povoljne farmakokinetike i polaganog a dugotrajnog djelovanja leži u strukturi molekule lacidipina. Zbog specifičnog rasporeda atoma unutar molekule lacidipin ima visok afinitet vezanja na lipidni dvosloj membrane u stanicama. To mu omogućuje polaganu difuziju u ciljnu stanicu i dugotrajnu akumulaciju u dvosloju stanične membrane, gdje se upravo i nalaze kalcijski kanali. Kako je molekula lacidipina kumulirana u lipidnom dijelu membrane, stalno je raspoloživa za blokadu kalcijskog kanala. Nagomilan u lipidnom sloju membrane, na samom mjestu djelovanja, s polaganim otpuštanjem iz membrane, lacidipin ostvaruje dugotrajan i postupan učinak na krvne žile. Ove karakteristike molekule lacidipina imaju i jasne kliničke implikacije: primjena lacidipina ne dovodi do nagle vazodilatacije s tahikardijom i naglim padom krvnog tlaka neposredno nakon uzimanja lijeka, učinak je dugotrajan i pokriva 24-satni period. Kada se tome pridruži visoka vaskularna selektivnost - u animalnim modelima afinitet za krvne žile u modelu sa štakorima 80 puta je veći nego afinitet za glatke mišićne stanice debelog crijeva, postaje jasno zašto je lacidipin potentan a nježan antihipertenziv.

Učinak lacidipina na miokard

Primjena lacidipina u načelu ne mijenja snagu i brzinu rada srca, ali povećava koronarni protok i time indirektno poboljšava sveukupnu funkciju miokarda.

Lacipidin nema niti nepovoljnog učinka na funkciju srčanog mišića. Blokada kalcijskih kanala može dovesti do smanjenja kontraktiliteta srčanog mišića, što je u slučaju primjene lacidipina nemjerljivo malo - u usporedbi s drugim blokatorima kalcijskih kanala ima najmanji negativni indeks srčane kontraktilnosti (-8, amlodipin -17 a verapamil -21). Nema nikakvog učinka lacidipina niti na provodljivost električnih impulsa u provodnom sustavu srca. Ne umanjuje se učinkovitost AV čvora niti mijenja frekvencija sinuatrijskog čvora. Primjena dvostrukih uobičajenih doza od 8 mg dnevno kod bolesnika s permanentnom stabilnom atrijskom fibrilacijom nije dovela do promjene ritma niti pojave kongestivnog zatajenja srca. S druge strane, primjena lacidipina dovodi i do selektivne vazodilatacije koronarnih krvnih žila. Time se povećava koronarni protok, smanjuje ishemija te ostvaruje direktna organoprotekcija miokarda. Lacidipin ostvaruje signifikantno veću perfuziju koronarnih arterija nakon primjene 4-6 mg dnevno tijekom nekoliko tjedana kod hipertenzivnih bolesnika - mjereno pozitronskom emisijskom tomografijom (PET) i do tri puta više nego drugim blokatorima kalcijskih kanala (nifedipin).
Primjena lacidipina u načelu ne mijenja snagu i brzinu rada srca, ali povećava koronarni protok i time indirektno poboljšava sveukupnu funkciju miokarda.

Utjecaj lacidipina na cerebralnu cirkulaciju

Kod primjene lacidipina nema sklonosti ortostatskoj hipotenziji jer baroreceptori reagiraju normalno i pri normaliziranom krvnom tlaku i ustajanju.

Protok krvi u središnjem živčanom sustavu reguliran je autonomno, kako bi opskrba mozga krvlju bila stalna i neometana promjenama krvnog tlaka. Ipak pri višem krvnom tlaku postoji konstantan rizik oštećenja središnjeg živčanog sustava većim opterećenjem krvnih žila mozga. Zahvaljujući činjenici da lacidipin uspijeva smanjiti tlakovno opterećenje krvnih žila mozga smanjenjem sistemskog krvnog tlaka a bez preusmjeravanja cirkulacije u splanhničke organe, kožu i bez smanjenja minutnog volumena srca, primjena lacidipina dovodi do održane perfuzije središnjeg živčanog sustava uz istodobno smanjenje tlakovnog opterećenja krvnih žila mozga. Iako se u eksperimentalnim modelima primjenom lacidipina ostvari značajno smanjenje perifernog vaskularnog otpora uz smanjenje krvnog tlaka, nema smanjenja protoka krvi kroz mozak, čak nasuprot - protok kroz moždanu cirkulaciju raste. Baroreceptorski sustav reagira vrlo pozitivno na primjenu lacidipina: smanjuje se tlak uz povratak na normalne vrijednosti bez smanjenja reaktivnosti i osjetljivosti baroreceptora. Stoga nema ni sklonosti ortostatskoj hipotenziji jer baroreceptori reagiraju normalno i pri normaliziranom krvnom tlaku i ustajanju. Stoga su nesvjestice uzrokovane naglijim ustajanjem pri primjeni lacidipina iznimno rijetke.

Utjecaj lacidipina na funkciju bubrega

Kod osoba s hipertenzijom često je funkcija bubrega kompromitirana i glomerularna filtracija održava se na račun povećanog filtracijskog tlaka. Primjena lacidipina i u životinjskim modelima i kod bolesnika dokazano smanjuje vaskularni otpor u glomerulu i potencira se vazodilatacija aferentne arteriole. Na taj način ostaje očuvana glomerularna filtracija što je važan čimbenik bubrežne organoprotekcije. Nadalje, lacidipin je dokazao renoprotektivni učinak kod osoba s toksičnim oštećenjem nefrona na primjer ciklosporinom, cisplatinom i radiološkim kontrastnim sredstvima.

Učinak lacidipina na funkciju endotela

Hipertenzija, ateroskleroza i dijabetes oštećuju vazodilatacijske karakteristike endotela, producirajući vazoaktivne supstance odgovorne za vazokontrikciju, a smanjenjem vazodilatacijskih supstanci (posebno bradikinina i dušičnog oksida). U molekularnoj osnovi, ovaj proces potiče i održava aterosklerotsko oštećenje svih krvnih žila u organizmu. Primjena lacidipina u eksperimentalnim modelima dovela je ne smao do vazodilatacije posredovane blokadom utoka kalcija u glatke mišićne stanice arteriola već i do djelomičnog oporavka sinteze dušičnog oksida. Tako se može zaključiti da lacidipin ima ne samo vazodilatatorno već i antiaterosklerotsko djelovanje posredovano dušičnim oksidom (NO). Dugotrajna primjena lacidipina osim smanjenja tlaka može dovesti do reverzije aterosklerotskih procesa krvnih žila.

Farmakokinetika

Lacidipin se brzo apsorbira nakon peroralne primjene te biva intenzivno metaboliziran prilikomprvog prolaska kroz jetru, ostavljajući oko 10% aktivne komponente. Maksimalna koncentracija postiže se oko sat nakon ingestije. Hrana nema bitnog utjecaja na apsorpciju lacidipina, pa čak niti konzumacija soka od grejpa ili druge hrane bogate flavonoidima. Uglavnom se izlučuje bilijarnim putem i u konačnici u stolici. Poluvrijeme života u plazmi je oko 14 sati. Ove karakteristike lacidipina zajedno su odgovorne za njegovu kompletnu učinkovitost tijekom 24-satnog razdoblja. Oštećena bubrežna funkcija ne zahtijeva promjenu doze jer se ne izlučuje bubregom. Jetrena bolest zahtijeva promjenu doze lijeka jer je to glavni metabolički put eliminacije iz organizma.