Epidemiologija

Hepatocelularni karcinom (HCC) najčešća je primarna maligna bolest jetre, peti po učestalosti među svim malignomima, te treći najučestaliji uzrok smrti među malignim oboljenjima. Tijekom 2000. godine zabilježeno je 546 000 novih slučajeva i 549 000 slučajeva smrti zbog HCC diljem svijeta, ukazujući na poražavajuću prognozu ovog tumora. Incidencija ovog karcinoma je u porastu širom svijeta, uz neke iznimke. Iako postoji geografska varijacija glede incidencije ovog tumora, 81% slučajeva se javlja u zemljama u razvoju, od čega 54% slučajeva u Kini. Najveću incidenciju HCC imaju zemlje zapadne i centralne Afrike, te istočne i jugoistočne Azije. U razvijenim zemljama, incidencija je niža, uz iznimku Japana, iako se u zemljama zapadnog svijeta bilježi porast incidencije posljednja dva desetljeća.

1. asdasd
2. lskald
3. alsdasldk

HCC u zemljama u razvoju

U Kini i drugim dijelovima Azije, HBV infekcija je u većini slučajeva stečena vertikalnim putem transmisije sa majke na dijete, dok je horizontalni prijenos u djetinjstvu mnogo češći u Africi

Najveći broj slučajeva HCC se javlja u zemljama u razvoju, od čega polovica u Kini, gdje je stopa incidencije 1999.g bila 35.2 slučajeva na 100 000 stanovnika za osobe muškog spola, i 13.3 na 100 000 za osobe ženskog spola. Incidencija je još viša u Mongoliji (99 na 100000) i Koreji (49 na 100 000). Ova situacija je odraz visoke prevalencije nositelja hepatitis B virusa, koji je glavni čimbenik rizika za HCC. U Kini i drugim dijelovima Azije, HBV infekcija je u većini slučajeva stečena vertikalnim putem transmisije sa majke na dijete, dok je horizontalni prijenos u djetinjstvu mnogo češći u Africi. U razdobljima od 1978-1982. i od 1993-1997., bilježi se pad incidencije u dijelovima Kine poput Hong Kong-a, Shanghai i Singapora, što je rezultat uspješnosti programa cijepljenja za HBV, smanjujući broj kroničnih HBV nositelja. Visoka stopa incidencije je registrirana u zapadnoj i centralnoj Africi poput Nigerije, Gambije, Malija i Gvineje. U Nigeriji određene studije upućuju na visoku stopu prevalencije HbsAg-nemije od 15-30%, a sam HCC je uzrok 42.5% mortaliteta kao posljedice jetrene bolesti. U ranim 90-tima prošlog stoljeća HCC je bio najčešći uzrok smrtnosti među malignomima kod Nigerijaca srednje i starije životne dobi. Visoka prevalencija HCC u Africi je uglavnom odraz prevalencije HBV, ali značajan dio je također uzrokovan alfatoksinom (AF)B1, toksinom gljivice Aspergillus koji kontaminira hranu. Epidemiološke studije su pokazale da visoka incidencija HCC i veliki unos alfa-toksina korespondiraju sa endemskim područjima HBV, upućujući na AFB1 kao dodatni čimbenik rizika za već inficirane osobe sa HBV.

HCC u razvijenim zemljama

Većina razvijenih zemalja pokazuje nisku do srednje visoku stopu HCC incidencije. Iznimka je Japan gdje je u razdoblju od 1975.-2002. godine zabilježen trostruki porast smrtnosti od HCC sa 10000 na 35000 slučajeva. U Japanu, HCV uzrokuje 80% svih HCC. Sadašnja epidemiološka situacija rezultat je transfuzija krvnih pripravaka (za koje nije rađen probir na inkriminirajuće bolesti) od 1970-1980. Program cijepljenja za HBV i praćenje bolesti dovelo je do faze platoa krivulje učestalosti, ali signifikanto smanjenje još nije uočeno. U sjevernoj Europi, SAD; Kandi i Australiji, incidencija HCC ostaje niska (Velika Britanija: 2.2 muškarca na 100,000, 1.1 žena na 100,000; Kanada: 3.2 muškarca na 100,000, 1.1 žena na 100,000, i Australia: 3.6 muškarca na 100,000, 1 žena na 100,000). U razdobljima od 70-tih godina 20. stoljeća u komparaciji sa 90-tim godinama u SAD bilježi se porast incidencije HCC kao odraz povećane prevalencije infekcije sa HCV (krvnim transfuzije i intravenski narkomani), a slična je situacija u Velikoj britaniji i Australiji, za razliku od Europe gdje se bilježi pad HCC unutar istih rizičnih skupina bolesnika.

Spol

U gotovo svim zemljama, muškarci imaju veću incidenciju HCC od žena, sa omjerom 2:1. Veće razlike među spolovima se uočavaju u nekim zemljama Europe poput Švicarske (muškarci:žene:4:1) i Italije (muškarci:žene:5:1). U zemljama u razvoju razlike među spolovima su znatno manje (npr. Zimbabve 2.4:1). Razlozi različite pojavnosti među spolovima su multifaktorijalni, poput češće incidencije HBV i HCV infekcije kod osoba muškog spola, ali također i čimbenici poput pretilosti i većeg unosa alkohola. Također razina testosterona korelira sa rizikom za HCC, navode novija istraživanja. Na animalnim modelima uočena je veća incidencija HCC kod muških miševa, a smatra se i da IL-6 igra važnu ulogu u hepatokarcinogenezi.

Dob

HCC se u većini regija svijeta dijagnosticira sa vrškom učestalosti 5 godina kasnije kod osoba ženskog spola nego li kod muškaraca. Općenito, danas HCC ima tendenciju pojavnosti u starijoj životnoj dobi nego li prije 30 godina, što se tumači i porastom učestalosti HCV kod starijih dobnih skupina.

Čimbenici rizika

Glavni čimbenici rizika za HCC su prisutnost ciroze i HBV/HCV infekcija, potom ih prate alfatoksin i nealkoholni steatohepatitis.

Ciroza

Većina bolesnika sa HCC ima u podlozi cirozu, a rezultati obdukcija u Italiji i Japanu ukazali su na 80-90% prevalenciju ciroze kod bolesnika sa HCC. Uz iznimke poput HBV i alfatoksina, svi drugi etiološki čimbenici HCC su povezani sa cirozom. U razvijenim zemljama danas se bilježi porast stope mortaliteta od HCC, ali pad ili stagnacija stope mortaliteta od ne-HCC komplikacija ciroze, upućujući na sve uspješnije liječenje komplikacija ciroze, koje produljuju preživljenje i životni vijek takvih bolesnika, omogućavajući da se razvije karcinom jetre. Iako je rizik od HCC povećan bez obzira na etiologiju ciroze, ciroza uzrokovana HCV infekcijom ima najveći rizik razvoja karcinoma, a 5-godišnja kumulativna incidencija u većini europskih zemalja iznosi 17% te u Japanu 30%. Ciroza povezana sa HBV infekcijom ima kumulativnu incidenciju 15% u endemskim područjima i 10% u zapadno europskim zemljama. Interesantno, ciroza povezana sa hereditarnom hemokromatozom ima 5-godišnju kumulativnu incidenciju od 21%, dok uznapredovala primarna bilijarna ciroza ima 4% rizik razvoja HCC.

Hepatitis B Virus

Za razliku od drugih rizičnih čimbenika, HBV je hepatokarcinogen i kod cirotične i necirotične jetre.

Diljem svijeta, HBV je najčešći rizični čimbenik za HCC. Trenutno se procjenjuje da postoji 300 milijuna nositelja HBV u svijetu, a HCC se razvija kod 25% takvih bolesnika. Za razliku od drugiH rizičnih čimbenika, HBV je hepatokarcinogen i kod cirotične i necirotične jetre. Bolesnici sa HBV-cirozom imaju 1000 puta veći rizik za HCC od HBsAg negativnih osoba. Smatra se da vjerojatnost razvoja HCC raste sa težinom jetrene bolesti. U Japanu srednji interval od HBV infekcije do pojave HCC iznosi 50 godina. Pošto se većina ljudi inficira pri rođenju, HBV ciroza se obično razvija ranije nego li u Sjevernoj Americi ili zapadnoj Europi. Studije sa HBsAg-pozitivnim bolesnicima i kompenziranom cirozom jetre su pokazale kumulativnu incidenciju HCC od 6%. HCC je bio prvi karcinom koji se prevenirao masivnim procjepljivanjem pučanstva, a rezultati cijepljenja sa smanjenjem incidencije za HCC su se uočili 30-40 godina nakon cijepljenja. Mehanizmi karcinogeneze HBV infekcije se proučavaju dugi niz godina, a glavni čimbenik je kronična nekroinflamacija i posljedična fibroza te proliferacija hepatocita. Međutim, HCC se može javiti i kod HbsAg nositelja bez znakova jetrene ciroze i fibroze, što govori u prilog važnosti HBV u hepatokarcinogenezi. HBx je gen koji kodira proteine sa brojnim funkcijama poput transkripcije, apoptoze i signalne kaskade; kod transgeničnih miševa je pokazana prekomjerna ekspresija HBx koji ima važnu ulogu u malignoj transformaciji. Određene mutacije u virusnom genomu povećavaju mortalitet od HCC, a važan faktor za razvoj HCC je i stupanj viremije. U Aziji, HBV genotip C je učestalije povezan sa težim oblicima jetrene bolesti i HCC u usporedbi sa genotipom B. Suprotno, u Sjevernoj Americi i zapadnoj Europi, genotip D je povezan sa težom jetrenom bolesti i većom incidencijom HCC uspoređujući sa genotipom A. Tajvanske studije su pokazale da muški spol, BCP T1672/A1764 mutacija i viremija veća od 105 kopija/ml je povezana sa većim rizikom od razvoja HCC bez prisutnosti ciroze. Virusna supresija lamivudinom, smanjuje incidenciju HCC kod kronično HBV inficiranih bolesnika.

Hepatitis C Virus

Hepatitis C virus je najvažniji čimbenik rizika za HCC u Sjevernoj Americi, zapadnoj Europi i Japanu. 70% bolesnika s HCC imaju anti-HCV antitijela u serumu. Prema podacima SZO trenutna prevalencija HCV je 2%, tj. 123 milijuna inficiranih. Gotovo svi slučajevi HCV-povezanog HCC nastaju u cirotičnoj jetri. Prevalencija HCC u HCV uzrokovanoj cirozi je veća nego u cirozama nevirusne etiologije. Rizik od HCC korelira sa uznapredovalim stupnjem upale i fibroze. Nositelji HCV imaju niski rizik za HCC, oni sa kroničnim hepatitisom imaju 1.2-1.7% rizik godišnje, a oni sa cirozom imaju godišnji rizik za razvoj HCC 1.4-2-5%. Nakon inicijalne infekcije sa HCV, karcinom se razvija desetljećima poslije, a američke i japanske studije su pokazale da prosječno vrijeme potrebno za razvoj HCC iznosi 28 i 29 godina. Kontinuirana upala i regeneracija hepatocita dovode do kromosomskih oštećenja i početne hepatokarcinogeneze. Neke studije su pokazale da genotip 1b nosi veći rizik, dok su druge studije to opovrgnule. Antivirusna terapija može reducirati rizik za HCC kod HCV inficiranih osoba, međutim razina dokaza je niska, pošto se radilo o nerandomiziranim i opservacijskim istraživanjima.

Virusna koinfekcija

Bolesnici inficirani sa HBV i HCV imaju veći rizik za razvoj HCC nego li oni inficirani samo jednim virusom. Jednako je povećani rizik kod HBV i HDV koinfekcije.Stoga se i preporučuje da se HCV inficirani cijepe protiv HBV. Nedavne studije su pokazale da HIV-HCV pozitivni bolesnici imaju brži razvoj HCC.

Nealkoholna masna bolest jetre, pretilost i šećerna bolest

Nealkoholna masna bolest jetre i nealkoholni steatohepatis (NASH) su čimbenici rizika za HCC. Kao dio metaboličkog sindroma ovi entiteti se često javljaju udruženo sa pretilošću i šećernom bolesti, stoga je teško procijeniti pojedinačni doprinos ka HCC. Kod bolesnika sa NASH-om 5-godišnja kumulativna incidencija za HCC iznosi 7.6%. Također starija životna dob, niska razina ASL, niski stupanj histološke aktivnosti i uznapredovala fibroza su dodatni čimbenici rizika. Američko istraživanje na 900 000 ispitanika je pokazalo da je stopa mortaliteta od HCC do 5 puta veća kod osoba koje imaju BMI of 35?40 kg/m2. Dijabetičari također imaju veći rizik za razvoj HCC, koji raste s duljinom trajanja šećerne bolesti.

Aflatoksin B1

Aflatoksin B1 je mikotoksin koji proizvodi gljivica Aspergillus spp, a glede njene ubikvitarne prirode razne prehrambene namirnice poput kikirikija mogu biti kontaminirane posebno u tropskim i subtropskim regijama. Na molekulskoj razini, jednom ingestiran AFB1 se metabolizira u AFB1-ekso-8, 9-epoksid koji se veže na DNK i uzrokuje hepatokarcinogenezu, inicirajući mutaciju p53 tumor supresorskog gena.

Alkohol

Iako za alkohol nikada nije dokazan direktni mutageni učinak na hepatocite, osoba sa akolholnom cirozom jetre imaju povećani rizik za HCC. Suzdržavanje od alkoholnih pića ne utječe na smanjenje rizika za HCC ukoliko je već nastala ciroza. Alkohol djeluje sinergistički s drugim čimbenicima rizika, linearno povećavajući rizik za HCC uz kofaktore poput virusnog hepatitisa.

Nasljedne jetrene bolesti

Hereditarna hemokromatoza je najčešći nasljedni čimbenik rizika za HCC. Švedska studija je pokazala 1.7 puta povećani rizik za HCC kod osoba sa hereditarnom hemokromatozom koji su uglavnom bili homozigoti. Heterozigoti imaju smanjeni rizik za HCC. HCC se može javiti i u drugim bolestima jetre koje se kompliciraju cirozom poput Wilsonove bolesti, deficijencije alfa1-antitripsina i bolesti odlaganja glikogena tip 1.

.

Literatura

1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002: Cancer Incidence, Mortality And Prevalence Worldwide IARC. (CancerBase No. 5. Version 2.0). IARCPress, Lyon, France (2004).

2. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer burden: GLOBOCAN 2000. Int. J. Cancer 94(2), 153-156 (2001).

3. Parkin DM. Global cancer statistics in the year 2000. Lancet Oncol. 2(9), 533-543 (2001).

4. El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma: recent trends in the United States. Gastroenterology 127(5 Suppl. 1),S27-S34 (2004).

5. El-Serag HB. Epidemiology of hepatocellular carcinoma in USA. Hepatol. Res. 37(Suppl. 2),S88-S94 (2007).

6. El-Serag HB, Rudolph KL. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis. Gastroenterology 132(7), 2557-2576 (2007).

7. Khan SA, Taylor-Robinson SD, Toledano MB, Beck A, Elliott P, Thomas HC. Changing international trends in mortality rates for liver, biliary and pancreatic tumours. J. Hepatol. 37(6), 806-813 (2002).

8. Custer B, Sullivan SD, Hazlet TK, Iloeje U, Veenstra DL, Kowdley KV. Global epidemiology of hepatitis B virus. J. Clin. Gastroenterol. 38(10 Suppl. 3),S158-S168 (2004).

9. Chang MH, Chen CJ, Lai MS et al. Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. Taiwan childhood hepatoma study group. N. Engl. J. Med. 336(26), 1855-1859 (1997).

10. Ladep NG, Taylor-Robinson SD. Management of liver disease in Nigeria. Clin. Med. 7(5), 439-441 (2007).

 

11. Onyekwere CA, Anomneze EE, Wali SS. Prevalence of serological markers of chronic hepatitis B virus infection in diabetics in the Lagos University Teaching Hospital, Lagos. Niger. Postgrad. Med. J. 9(3), 129-133 (2002).

 

12. Groopman JD, Scholl P, Wang JS. Epidemiology of human aflatoxin exposures and their relationship to liver cancer. Prog. Clin. Biol. Res. 395, 211-222 (1996).

 

13. Ikai I, Itai Y, Okita K et al. Report of the 15th follow-up survey of primary liver cancer. Hepatol. Res. 28(1), 21-29 (2004).

 

14. Wilson JF. Liver cancer on the rise. Ann. Intern. Med. 142(12 Pt 1), 1029-1032 (2005).

 

15. Taylor-Robinson SD, Foster GR, Arora S, Hargreaves S, Thomas HC. Increase in primary liver cancer in the UK, 1979-1994. Lancet 350(9085), 1142-1143 (1997).

 

16. Bosetti C, Levi F, Boffetta P, Lucchini F, Negri E, La VC. Trends in mortality from hepatocellular carcinoma in Europe, 1980?2004. Hepatology 48(1), 137-145 (2008).

 

17. Yu MW, Chen CJ. Elevated serum testosterone levels and risk of hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 53(4), 790-794 (1993).

 

18. Naugler WE, Sakurai T, Kim S et al. Gender disparity in liver cancer due to sex differences in MyD88-dependent IL-6 production. Science 317(5834), 121-124 (2007).

 

19. Liu WH, Yeh SH, Lu CC et al. MicroRNA-18a prevents estrogen receptor- expression, promoting proliferation of hepatocellular carcinoma cells. Gastroenterology 136(2), 683-693 (2009).

 

20. Yang WJ, Chang CJ, Yeh SH et al. Hepatitis B virus X protein enhances the transcriptional activity of the androgen receptor through c-Src and glycogen synthase kinase-3 kinase pathways. Hepatology 49(5), 1515-1524 (2009).

 

21. Chiu CM, Yeh SH, Chen PJ et al. Hepatitis B virus X protein enhances androgen receptor-responsive gene expression depending on androgen level. Proc. Natl Acad. Sci. USA 104(8), 2571-2578 (2007).

 

22. Simonetti RG, Camma C, Fiorello F, Politi F, D'Amico G, Pagliaro L. Hepatocellular carcinoma. A worldwide problem and the major risk factors. Dig. Dis. Sci. 36(7), 962-972 (1991).

 

23. Tiribelli C, Melato M, Croce LS, Giarelli L, Okuda K, Ohnishi K. Prevalence of hepatocellular carcinoma and relation to cirrhosis: comparison of two different cities of the world - Trieste, Italy, and Chiba, Japan. Hepatology 10(6), 998-1002 (1989).

 

24. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology 127(5 Suppl. 1),S35-S50 (2004).

 

25. Benvegnu L, Gios M, Boccato S, Alberti A. Natural history of compensated viral cirrhosis: a prospective study on the incidence and hierarchy of major complications. Gut 53(5), 744-749 (2004).

 

26. Bolondi L, Sofia S, Siringo S et al. Surveillance program of cirrhotic patients for early diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma: a cost effectiveness analysis. Gut 48(2), 251-259 (2001).

 

27. Tsai JF, Jeng JE, Ho MS et al. Effect of hepatitis C and B virus infection on risk of hepatocellular carcinoma: a prospective study. Br. J. Cancer 76(7), 968-974 (1997).

 

28. Beasley RP, Hwang LY, Lin CC, Chien CS. Hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus. A prospective study of 22, 707 men in Taiwan. Lancet 2(8256), 1129-1133 (1981).

 

29. Realdi G, Fattovich G, Hadziyannis S et al. Survival and prognostic factors in 366 patients with compensated cirrhosis type B: a multicenter study. The Investigators of the European Concerted Action on Viral Hepatitis (EUROHEP). J. Hepatol. 21(4), 656-666 (1994).

 

30. Fattovich G, Pantalena M, Zagni I, Realdi G, Schalm SW, Christensen E. Effect of hepatitis B and C virus infections on the natural history of compensated cirrhosis: a cohort study of 297 patients. Am. J. Gastroenterol. 97(11), 2886-2895 (2002).

 

31. Kao JH, Chen DS. Changing disease burden of hepatocellular carcinoma in the Far East and Southeast Asia. Liver Int. 25(4), 696-703 (2005).

 

32. Liu CJ, Kao JH. Hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma: epidemiology and pathogenic role of viral factors. J. Chin Med. Assoc. 70(4), 141-145 (2007).

 

33. Wu BK, Li CC, Chen HJ et al. Blocking of G1/S transition and cell death in the regenerating liver of hepatitis B virus X protein transgenic mice. Biochem. Biophys. Res. Commun. 340(3), 916-928 (2006).

 

34. McMahon BJ. The natural history of chronic hepatitis B virus infection. Hepatology 49(5 Suppl.),S45-S55 (2009).

 

35. Shinkai N, Tanaka Y, Ito K et al. Influence of hepatitis B virus X and core promoter mutations on hepatocellular carcinoma among patients infected with subgenotype C2. J. Clin. Microbiol. 45(10), 3191-3197 (2007).

 

36. Yang HI, Lu SN, Liaw YF et al. Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma. N. Engl. J. Med. 347(3), 168-174 (2002).

 

37. Yuen MF, Tanaka Y, Fong DY et al. Independent risk factors and predictive score for the development of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B. J. Hepatol. 50(1), 80-88 (2009).

 

38. Chen CJ, Yang HI, Su J et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA 295(1), 65-73 (2006).

 

39. Yu MW, Yeh SH, Chen PJ et al. Hepatitis B virus genotype and DNA level and hepatocellular carcinoma: a prospective study in men. J. Natl Cancer Inst. 97(4), 265-272 (2005).

 

40. Yang HI, Yeh SH, Chen PJ et al. Associations between hepatitis B virus genotype and mutants and the risk of hepatocellular carcinoma. J. Natl Cancer Inst. 100(16), 1134-1143 (2008).

 

41. Kao JH, Chen PJ, Lai MY, Chen DS. Hepatitis B genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 118(3), 554-559 (2000).

 

42. Liu CJ, Chen BF, Chen PJ et al. Role of hepatitis B virus precore/core promoter mutations and serum viral load on noncirrhotic hepatocellular carcinoma: a case-control study. J. Infect. Dis. 194(5), 594?599 (2006).

 

43. Chen BF, Liu CJ, Jow GM, Chen PJ, Kao JH, Chen DS. High prevalence and mapping of pre-S deletion in hepatitis B virus carriers with progressive liver diseases. Gastroenterology 130(4), 1153-1168 (2006).

 

44. Chen CH, Hung CH, Lee CM et al. Pre-S deletion and complex mutations of hepatitis B virus related to advanced liver disease in HBeAg-negative patients. Gastroenterology 133(5), 1466-1474 (2007).

 

45. Kao JH, Chen PJ, Lai MY, Chen DS. Basal core promoter mutations of hepatitis B virus increase the risk of hepatocellular carcinoma in hepatitis B carriers. Gastroenterology 124(2), 327-334 (2003).

 

46. Liaw YF, Sung JJ, Chow WC et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N. Engl. J. Med. 351(15), 1521-1531 (2004).

 

47. Shepard CW, Finelli L, Alter MJ. Global epidemiology of hepatitis C virus infection. Lancet Infect. Dis. 5(9), 558-567 (2005).

 

48. Takano S, Yokosuka O, Imazeki F, Tagawa M, Omata M. Incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B and C: a prospective study of 251 patients. Hepatology 21(3), 650-655 (1995).

 

49. Tradati F, Colombo M, Mannucci PM et al. A prospective multicenter study of hepatocellular carcinoma in italian hemophiliacs with chronic hepatitis C. The study group of the association of Italian hemophilia centers. Blood 91(4), 1173-1177 (1998).

 

50. Tsukuma H, Hiyama T, Tanaka S et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma among patients with chronic liver disease. N. Engl. J. Med. 328(25), 1797-1801 (1993).

 

51. Montalto G, Cervello M, Giannitrapani L, Dantona F, Terranova A, Castagnetta LA. Epidemiology, risk factors, and natural history of hepatocellular carcinoma. Ann. NY Acad. Sci. 963, 13-20 (2002).

 

52. Tong MJ, el-Farra NS, Reikes AR, Co RL. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis C. N. Engl. J. Med. 332(22), 1463-1466 (1995).

 

53. De Mitri MS, Poussin K, Baccarini P et al. HCV-associated liver cancer without cirrhosis. Lancet 345(8947), 413-415 (1995).

 

54. Lemon SM, Lerat H, Weinman SA, Honda M. A transgenic mouse model of steatosis and hepatocellular carcinoma associated with chronic hepatitis C virus infection in humans. Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. 111, 146-156 (2000).

 

55. Benvegnu L, Pontisso P, Cavalletto D, Noventa F, Chemello L, Alberti A. Lack of correlation between hepatitis C virus genotypes and clinical course of hepatitis C virus-related cirrhosis. Hepatology 25(1), 211-215 (1997).

 

56. Tanaka K, Ikematsu H, Hirohata T, Kashiwagi S. Hepatitis C virus infection and risk of hepatocellular carcinoma among Japanese: possible role of type 1b (II) infection. J. Natl Cancer Inst. 88(11), 742-746 (1996).