Propisivanje antipiretika

Antipiretike primjenjujemo kad je vrućica štetna, osobito kod kroničnih plućnih i srčanih bolesnika.

Vrućica je od davnina poznata kao ključni simptom zaraznih, ili šire, upalnih bolesti. Vrednovana je kao uspješnost terapije ili kao pokazatelj normalnoga tijeka bolesti. Smanjivanje vrućice, antipireza, bitan je dio simptomatskog liječenja zaraznih bolesti. Ipak, ostaje nejasno ima li antipireza stvarno takav značaj na ishod liječenja osnovne bolesti kakav joj se pridaje.

Dvije su osnovne pretpostavke pri propisivanju antipiretika:

1. da je vrućica sama po sebi štetna,

2. da antipirezom uklanjamo njena štetna djelovanja kod određenih grupa bolesnika: a) kroničnih kardijalnih bolesnika b) kroničnih plućnih bolesnika c) djece koja u anamnezi imaju konvulzije u febrilitetu d) bolesnika s povećanim intrakranijalim tlakom e) trudnica u prvom trimenonu trudnoće

Mehanizam djelovanja antipiretika

Farmakološka antipireza počiva na djelovanju lijekova koji inhibiraju enzim ciklooksigenazu (poznatu još i kao prostaglandin-sintetazu) i preko toga stvaranje prostaglandina E2 za kojeg se misli da uzrokuje višu, "krivu" podešenost hipotalamičnog termostata.

Skupine lijekova

 

1. Nesteroidni protuupalni lijekovi (npr. acetilsalicilna kiselina - ASK, ibuprofen, indometacin, diklofenak...) koji inhibiraju ciklooksigenazu u perifernim tkivima.
2. Kortikosteroidi koji također inhibiraju inducibilnu ciklooksigenazu djelovanjima kortikosteroidnih receptora, ali djeluju i protuupalno sprečavajući stvaranje pirogenih citokina, smanjuju ekspresiju citokinskih receptora na stanicama, a inducirajući proizvodnju lipokortina-1, smanjuju aktivnost fosfolipaze A2, ključnog enzima u stvaranju prostaglandina. 
3. Paracetamol, koji ima malu sposobnost inhibiranja ciklooksigenaze u perifernim tkivima, ali koji se u središnjem živčanom sustavu oksidira u oblik koji centralno inhibira djelovanje prostaglandina na hipotalamički termostat. Zato ima slabo protuupalno djelovanje, za razliku od prije navedenih lijekova.

 

Acetilsalicilna kiselina

Doze ASK u liječenju vrućice su 10-15 mg/kg do svakih 6 sati.

Acetilsalicilna kiselina (ASK) inhibitorno djeluje na ciklooksigenazu, enzim koji katalizira pretvorbu arahidonske kiseline u prostaglandin E2. Glavna djelovanja salicilata su analgetsko, antipiretsko, protuupalno te antiadhezivno djelovanje na trombocite. Izlučuje se dijelom kao konjugat, dijelom nepromijenjena putem bubrega. Doze za antipirezu su 10-15 mg/kg do svakih 6 sati.

Novorođenčad ima manju sposobnost metaboliziranja salicilata od odraslih, a farmakokinetika lijeka određuje doziranje svakih 4 h kod vrlo visokih vrijednosti vrućice. Neželjeni učinci su oštećenje funkcije trombocita, gastrointestinalni poremećaji, hepatotoksičnost, alergija, poremećaj acidobazne ravnoteže, konvulzije, hipo- ili hiperglikemija, te Reyeov sindrom.

Reyeov sindromje rijedak slučaj encefalopatije i masne infiltracije jetre i ostalih utrobnih organa kod dojenčadi i male djece koji je povezan s upotrebom salicilata u tijeku virusnih bolesti kao što su gripa ili vodene kozice. Stopa smrtnosti ove bolesti je visoka. Zbog toga uporaba salicilata u pedijatriji od ranih osamdesetih godina opada, a s njom i incidencija Reyeovog sindroma.

Paracetamol

Doze paracetamola u liječenju vrućice su 10-20 mg/kg/dozi do 6 puta na dan.

Od ranih 1980-tih porasla je uporaba paracetamola (acetaminofena u SAD-u), posebice u pedijatriji, što je vezano za smanjenu potrošnju ASK glede Reye-ovog sindroma. Dobro se resorbira iz probavnog trakta ali je resorpcija slabija kod rektalnih pripravaka. Poluvrijeme eliminacije iznosi prosječno oko 3 h. U toksičnim dozama je hepatotoksičan, što se češće viđa kod odraslih negoli kod djece. Djeca imaju više glutationa, za kojega se vjeruje da štiti od hepatotoksičnosti paracetamola. Ipak, paracetamol ostaje najčešćim uzrokom trovanja dojenčadi i male djece u SAD. Antidot mu je N-acetilcistein. Antipiretsko djelovanje paracetamola je centralno, dakle inhibicija stvaranja PGE2 u mozgu, a ne na periferiji, po čemu se razlikuje od ostalih antipiretika. To svojstvo paracetamola omogućava kombinaciju s nekim od agenasa koji inhibiraju stvaranje PGE2 i na periferiji. Antipiretske doze su 10-20 mg/kg/dozi do 6 puta na dan. Postoje izvješća o rektalnim dozama i do 40 mg/kg, barem inicijalno.

Ostali

Ibuprofen, slično ASK, inhibira stvaranje PGE2 centralno i na periferiji, stoga ima i antipiretski i protuupalni učinak. Uglavnom se izlučuje hepatičnim oksidativnim metabolizmom. Poluvrijeme eliminacije kod odraslih i kod djece je sličano, oko 2 h. Preporučene antipiretske doze su 5-10 mg/kg svakih 6-8 h.

Diklofenak ima sličan mehanizam djelovanja. Poslije dobre resorpcije iz probavnog trakta, vršne koncentracije postiže nakon 2-3 sata. Poluvrijeme eliminacije je 1-2 sata, a preporučene doze su 0.5-1 mg/kg svakih 8-12 h, najviše do 3 mg/kg/dan.

Indometacin kao antipiretik rjeđe se upotrebljava, i to pretežno u adultnoj medicini. Pri njegovoj uporabi kod starijih pacijenata mora se voditi računa o mogućem vazospazmu koronarnih arterija, koji se može desiti i pri primjeni fizikalne antipireze.

Učinkovitost navedenih antipiretika otprilike je jednaka. Određeni bolji učinci postižu se kombinacijom, osobito paracetamola sa ASK, ili izmjeničnom primjenom tih lijekova. No, tada su zabilježene i ozbiljne nuspojave, pogotovo salicilata, koji mogu kumulirati do toksičnih koncentracija. Uz to, salicilati, smanjujući količinu glutationa, povećavaju rizik od trovanja paracetamolom. Čini se da je najučinkovitija i najmanje štetna kombinacija fizikalne antipireze s nekim od antipiretika. U pedijatrijskoj praksi zbog najmanje nuspojava, to je najčešće paracetamol.

Fizikalna antipireza

Najučinkovitija i najmanje štetna kombinacija u liječenju vrućice u djece je kombinacija paracetamola i fizikalne antipireze.

Metode fizikalne antipireze temelje se na odvođenju tjelesne topline kondukcijom, konvekcijom i evaporacijom. Obično se primjenjuju hladni oblozi od mokrih tkanina i mikroklimatski zahvati u prostoriji gdje boravi bolesnik (prozračivanje, npr.). Antipireza oblozima od lakohlapivih tekućina (npr. alkohol) nije ništa uspješnija od vode, a nuspojave, osobito kod djece, su češće - kako lokalne (iritacija kože), tako i centralne (malo dijete može se otrovati alkoholnim parama). Mjere fizikalne antipireze proučavane u studijama na visokofebrilnim životno ugroženim bolesnicima koji nisu odgovarali na farmakološku antipirezu. Ustanovljeno je da je najbolja kombinacija ovih dviju metoda: najveće smnanjenje tjelesne temperature postiže se istovremenom aplikacijom fizikalne antipireze i antipiretika, bez obzira na vrstu. To smanjenje je veće od smanjenja postignutog bilo kojom vrstom antipireze posebice. Dapače, zabilježene su i neželjene pojave fizikalne antipireze ako se primjenjuje bez antipiretika. To su velike oscilacije tjelesne temperature, cirkulacijska nestabilnost, koronarni vazospazam kod starijih bolesnika, te povrat visoke vrućice nakon prestanka aplikacije fizikalne antipireze, tzv. rebound-hipertermija. Objašnjenje za navedeno je jednostavno: metodama fizikalne antipureze samo odvodimo prekomjernu tjelesnu toplinu nastalu kao posljedicu krive podešenosti hipotalamičkog "termostata". Stoga uz te mjere trebamo djelovati i na kemijskoj razini tvarima koje inhibiraju tu krivu podešenost, bilo periferno ili centralno, kako je prije navedeno. Da bi se izbjegle velike oscilacije tjelesne temperature, antipiretike je kod navedene skupine pacijenata bolje davati u redovitim dozama svakih 4-6 h, nego arbitrarno, po potrebi.

Analgetsko djelovanje antipiretika

Kod propisivanja antipiretika, posebice u pedijatriji, uvijek se računa i s analgetskim djelovanjem te grupe lijekova. Ipak, učinak antipireze/analgezije često se ne može razlučiti od učinka specifične antibiotske terapije ili od prirodnog tijeka bolesti s febrilitetom, koje su najčešće samoograničenog trajanja. Analgezija može imati povoljne učinke na opće stanje pacijenta, no s obzirom na brojne nuspojave, uvijek treba kritički razmotriti stvarnu korist uporabe antipiretika/analgetika. Prema dosadašnjim spoznajama, vrućica do 41.0 °C kod mlađih i prethodno zdravih pojedinaca ne uzrokuje nikakova oštećenja. Metaboličke potrebe u vrućici su svakako znatne, no ne postoje kontrolirane kliničke studije koje bi pokazale vrijednost antipireze kod kroničnih kardijalnih i plućnih pacijenata. Isto tako nije dokazana teratogenost vrućice tijekom prvog trimenona trudnoće u odnosu na opću populaciju.

Prevencija febrilnih konvulzija

Za intermitentnu (u febrilitetu iznad 38.5 stupnjeva C) profilaksu konvulzija preporuča se do 4. godine života diazepam rektalnim klizmama od 0.5 mg/kg ili fenobarbiton i.m. 8 mg/kg.

Vrijednost antipireze možda je najbolje ispitana kod djece s nekompliciranim konvulzijama u febrilitetu. Pojava konvulzija u febrilitetu predstavlja ozbiljan problem u liječenju infektivnih bolesti, s obzirom na to da se konvulzije u febrilitetu dešavaju, prema nekim ispitivanjima, čak u do 14% djece. Ustanovljeno je da je za prevenciju ponovne pojave konvulzija u febrilitetu bitnija pravovremena aniepileptička profikasa negoli antipireza. U jednoj studiji, pet puta bila je učinkovitija primjena fenobarbitona u prevenciji konvulzija u febrilitetu od kontrole s antipiretikom, odnosno placebom. Zna se da manju učestalost recidiva konvulzija u febrilitetu imaju djeca koja su prvu epizodu konvulzija dobila s višim vrijednostima tjelesne temperature. Manja učestalost recidiva konvulzija postiže se pravovremenim davanjem fenobarbitona, prije negoli samo antipiretika i to posebno u populaciji djece koja: a) imaju pozitivnu porodičnu anamnezu za konvulzije, b) su imala parcijalne konvulzije, c) su imala iza konvulzija neki neurološki deficit, d) su imala konvulzije u trajanju više od 15 minuta, e) su bila mlađa od godine dana u vrijeme prvih konvulzija, f) su imala ponovljene konvulzije unutar 24 h od prvih. Antipireza, dakle, ima mnoge dimenzije, i sa sobom nosi mnoge probleme, koji ponekad mogu nadmašiti njezinu korist.

Literatura

1. K.I. Plaisance, P.H,Mackowiak: Antipyretic Therapy: Physiologic Rationale, Diagnostic Implications, and Clinical Consequences: Arch Intern Med: 160, Feb 28, 2000. 449-456.
2. Philip A. Mackowiak: Temperature Regulation and the Pathogenesis of Fever, in G.L. Mandell, J.E. Bennett and R. Dolin (eds.) Mandell, Douglas and Bennett's Principles and Pracztice of Infectious Diseases, 5th edition, Churchill Livingstone, NY, 2000.
3. Laureen A Drwal-Klein, Stephanie J. Phelps: Antipyretic therapy in the febrile child, Clinical Prarmacy; 11, Dec 1992, 1005-21.
4. Prescott LF :Paracetamol: past, present and future, Am J Ther 2000. Mar; 7(2): 143-147.
5. Kozak W., Kluger M.J, Tesfaigzi J., Kozak A., Mayfield K.P., Wachulec M., Dokladny K.: Molecular mechanisms of fever and endogenous antipyresis, Ann NY Acad Sci 2000;917:121-134.
6. V. Gozzoli, P. M. Suter, Bara Ricou: Is It Worth Treating Fever in Intensive Care Patients? Arch Intern Med;161, Jan 8, 2001.:121-123.
7. Barbara Styrt, B. Sugarman: Antipyresis and Fever, Arch Intern Med;150, Aug 1990., 1589-1597.
8. Mayoral C.E., Marino R.V., Rosenfeld W., Greensher J.: Alternating antipyretics: is this an alternative?, Pediatrics 2000, May;105(5):1009-1012.
9. Nevenka Huzjak: Antipiretici i analgetici, u Ljekarnička skrb djece i dojenčadi, Klinika za dječje bolesti Zagreb i Hrvatsko farmaceutsko društvo uz potporu Plive d.d., Zagreb, svibanj 1998.