Uvod

Real-World Evidence (RWE) može pružiti uvid u sigurnost, učinkovitost i korištenje resursa za specifičnu intervenciju i usporedbu višestrukih alternativnih intervencija.

Kardiovaskularne bolesti najvažniji su uzrok mortaliteta i morbiditeta u gotovo svim zemljama Europske unije i ostatku razvijenog svijeta. Diljem svijeta kvalitetni registri za kardiovaskularne bolesti omogućuju i unapređuju korištenje podataka iz stvarnog svijeta. Pružatelji zdravstvenih usluga koriste te podatke „iz stvarnog svijeta“ (izvan kliničkog okruženja) za praćenje i usporedbu kvalitete skrbi, za provedbu inicijativa za poboljšanje i provođenje znanstvenih istraživanja (1, 2).

S napretkom moderne medicine, prosječni životni vijek se produžio, a bolesnici su postali sve kompleksniji. Dok randomizirana klinička ispitivanja (RCT) pružaju temelj za kliničke dokaze, pojedinačna ispitivanja mogu biti manje primjenjiva na tipične bolesnike s višestrukim komorbiditetima (3, 4). Ispitivanja se često provode u visoko kontroliranim okruženjima s uskim kriterijima uključivanja i isključivanja, što smanjuje njihovu generaliziranost i valjanost. Strogo protokolirana skrb u RCT-u može se znatno razlikovati od intervencija u rutinskim postavkama(5). Na temelju zabrinutosti oko troškova ispitivanja, nedostatka generalizacije s odabranih bolesnika na njegu u stvarnom svijetu i nedostatka mogućnosti generalizacije s protokolirane skrbi na njegu u stvarnom svijetu, postoji sve veća želja za povećanjem RCT-ova s podacima iz stvarnog svijeta (RWD). RWD su informacije o medicinskim intervencijama prikupljene iz rutinske kliničke skrbi. Ovi podaci mogu bolje odražavati opću populaciju koja traži liječenje za određeno stanje, a ne selektivne bolesnike uključene u RCT (6,7). RWD bilo da se podaci aktivno prikupljaju temeljem kliničkih pregleda ili telefonskih kontakta s bolesnicima ili njihovim bližnjima ili informacijama iz  elektroničkih zdravstvenih zapisa (EHR), često se analiziraju kako bi se proizveli dokazi iz stvarnog svijeta (RWE).

RWD ima nekoliko karakteristika u usporedbi s podacima prikupljenim iz randomiziranih ispitivanja u kontroliranim postavkama. Prvo, RWD su opservacijski za razliku od podataka prikupljenih u kontroliranom okruženju. Drugo, mnoge vrste RWD-a su nestrukturirane i ponekad nedosljedne zbog varijacija unosa među pružateljima usluga i zdravstvenim sustavima. Treće, RWD se može generirati na visokofrekventni način što rezultira opsežnim i dinamičnim podacima. Četvrto, RWD mogu biti nepotpuni i nedostajati im ključne, krajnje točke za analizu. Peto, RWD mogu biti podložni pristranosti i pogreškama mjerenja (slučajnim i neslučajnim). Sustavni pregled literature ukazuje na to da kvaliteta podataka RWD nije dosljedna, a kao rezultat toga, procjene kvalitete su izazovne zbog složene i heterogene prirode tih podataka. Suboptimalna kvaliteta podataka RWD-a dobro je poznata (8 – 11), međutim svakodnevnim radom i trudom se ista svakako može poboljšati.

Općenito, nerandomizirane RWE studije, bilo da se provode u širokoj populaciji ili u specifičnim ciljanim populacijama, mogu nadopuniti dokaze dobivene RCT-ovima. RWE može pružiti uvid u sigurnost, učinkovitost i korištenje resursa za specifičnu intervenciju i usporedbu višestrukih alternativnih intervencija. Ove informacije mogu biti važne regulatorima, planerima javnog zdravstva i obveznicima za procjenu učinka proizvoda ili intervencije na veliku populaciju.

Uloga nacionalnih registara u poboljšanju kvalitete skrbi i ishoda za kardiovaskularne bolesti

Fokus kliničkih registara je prikupljanje podataka koji odražavaju kliničku praksu u stvarnom svijetu na velikom broju bolesnika. Kako bi bili uspješni, klinički registri moraju moći prikupljati velike količine podataka na strukturiran i sustavan način.

Klinički registar je baza podataka promatranja usmjerena na kliničko stanje, postupak, terapiju ili populaciju. U tim se registrima podaci prikupljaju sustavno za određene znanstvene ili kliničke svrhe. Fokus kliničkih registara je prikupljanje podataka koji odražavaju kliničku praksu u stvarnom svijetu na velikom broju bolesnika. Ako se koriste na odgovarajući način, klinički registri mogu iskoristiti velike podatke za pružanje uvida u karakteristike bolesnika, komorbiditet, obrasce skrbi, kvalitetu skrbi, sigurnost, temeljne trendove, kliničke ishode i komparativnu učinkovitost (13). Kao što je dr. Lukas Kappenberger rekao 2005: “Znanost nam govori što možemo učiniti; smjernice što trebamo učiniti; a registri što zapravo radimo” (14).

Kako bi bili  uspješni, klinički registri moraju moći prikupljati velike količine podataka na strukturiran i sustavan način. Neke zdravstvene ustanove u Europi i svijetu uspjele su integrirati prikupljanje podataka za registre u svoj tijek kliničkog rada. Nažalost, u Hrvatskoj podatke većinom još uvijek u registre unose dobrovoljci, bilo liječnici ili studenti, a kvaliteta tih podataka počiva na dobroj volji pojedinaca.

Klinički registri igraju ključnu ulogu u ciklusu razvoja dokaza za najbolju kliničku praksu, mjerenju ishoda, pružanju povratnih informacija kliničarima i poboljšanju kvalitete skrbi. Budući da obuhvaćaju područja od kliničke skrbi do istraživanja i poboljšanja kvalitete, ponekad predstavljaju etičke i regulatorne izazove. Nedavni napori ispitali su mogućnost korištenja kliničkih registara kao platforme za provođenje pragmatičnih kliničkih ispitivanja. Na primjer, ispitivanje TASTE (Aspiracija tromba kod infarkta miokarda) dio je registra SWEDEHEART, a ispitivanje SAFE-PCI (Studija pristupnog mjesta za poboljšanje perkutane koronarne intervencije) za žene dio je nacionalne baze kardiovaskularnih bolesti (NCDR) (15). U TASTE  ispitivanju, 7244 bolesnika s infarktom miokarda sa ST elevacijom (STEMI) randomizirano je za aspiraciju tromba s PCI, u odnosu na samo PCI. Nije se pokazalo da aspiracija tromba smanjuje učestalost kompozitne krajnje točke smrti, rekurentnog infarkta miokarda i tromboze stenta(16). U SAFE-PCI za žene, 1718 žena podvrgnutih dijagnostičkoj kateterizaciji ili PCI bilo je randomizirano na radijalni naspram femoralnog arterijskog pristupa. Nije bilo značajne razlike u krvarenju ili vaskularnim komplikacijama između dva različita pristupna mjesta(17).

Iako su ova ispitivanja i njihovi rezultati relativno beznačajni, oni pokazuju dokaz koncepta za provođenje randomiziranog kliničkog ispitivanja ugrađenog u klinički registar. Takav je pristup potencijalno mnogo jeftiniji od provođenja kliničkog ispitivanja i može povećati mogućnost generalizacije.

Korištenje podataka iz stvarnog svijeta za praćenje i poboljšanje kvalitete skrbi za koronarnu arterijsku bolest: primjer nizozemskog registra

Netherlands Heart Registration (NHR) je neprofitna organizacija koja ima za cilj pridonijeti poboljšanju kvalitete i sigurnosti u kardiološkoj skrbi omogućavanjem kvalitetnih registara.

Netherlands Heart Registration (NHR) je neprofitna organizacija koja ima za cilj pridonijeti poboljšanju kvalitete i sigurnosti u kardiološkoj skrbi omogućavanjem kvalitetnih registara. U tu svrhu NHR obrađuje osobne podatke bolesnika. Pravna osnova pokrivena je Zakonom o kvaliteti zdravstvene zaštite, pritužbama i sporovima, koji obvezuje pružatelje zdravstvenih usluga na procjenu i poboljšanje vlastite kvalitete (18). Bolnice sudionice odgovorne su za prikupljanje podataka i registraciju te ostaju vlasnici podataka koje dostave. Od početka 2017.godine uspostavljanjem NHR-a, registrirano je više od 1,5 milijuna kardioloških zahvata, od čega je oko 700 000 perkutanih koronarnih intervencija - PCI (1995. – 2021., s nacionalnom pokrivenošću od 2015.) i oko 200 000 aortokoronarnih premoštenja - CABG (1995. – 2021., s nacionalnom pokrivenošću od 2007.) (19).

Stalno praćenje i daljnje poboljšanje ishoda relevantnih za bolesnika od sve su veće važnosti za pružatelje zdravstvenih usluga. Osim toga, javno izvještavanje o rezultatima postaje sve uobičajenije u zdravstvenim sustavima diljem svijeta, budući da je predloženo kao mehanizam za pružanje veće transparentnosti i odgovornosti pružatelja zdravstvenih usluga, a time i povećanje povjerenja između bolesnika, društava za zdravstveno osiguranje i pružatelja skrbi (20). Liječnici imaju mogućnost pratiti vlastite podatke u sigurnom online okruženju i uspoređivati ih s agregiranim podacima iz drugih bolnica. Osim toga, referentne analize koje provodi NHR, čine važnu osnovu za procjenu kliničkih ishoda u odnosu na ishode drugih centara.

Incidencija strukturno mjerenih ishoda i za PCI i za CABG u nizozemskim je bolnicama  relativno niska i stabilna tijekom vremena, a uočena je samo mala varijacija između centara. Međutim, mjerenje tih ishoda i dalje se smatra relevantnim iz perspektive praćenja kvalitete i sigurnosti. Osim toga, promatranje trendova tijekom vremena također može dovesti do relevantnih novih uvida. Na primjer, povjerenstvo za registraciju kardiotorakalne kirurgije nedavno je pokrenulo dodatna istraživanja o blagom smanjenju postotka žena koje su liječene izoliranim CABG-om.

U 2021. registracijski odbori pokrenuli su nekoliko inicijativa kako bi stvorili nove relevantne uvide za daljnje poboljšanje kvalitete kardiološke skrbi. Na primjer, pokrenut je dodatni registar za bolesnike s kardiogenim šokom nakon PCI. Uz incidenciju šoka od oko 4% unutar PCI populacije i stope mortaliteta od oko 50%, smatra se kako je neophodno dobiti bolji uvid u karakteristike bolesnika, ishode liječenja i varijacije u praksi (21). Također, analize varijabilnosti među liječnicima uz uobičajene referentne analize na razini centra od sve su većeg interesa.

Što je potrebno za poboljšanje kardioloških registara?

Sljedeći elementi su ključni za poboljšanje kvalitete registara (22):

1. Osiguravanje visokokvalitetnih podataka
2. Isporuka likvidnosti ili pristupa podacima
3. Generiranje visokokvalitetnih dokaza korištenjem najboljih metoda, od znanosti o podacima do randomiziranih kliničkih ispitivanja
4. Usklađivanje interesa bolesnika i kliničara
5. Financijska samoodrživost
6. Zaštita privatnosti i osiguranje pouzdanosti

Nedostatci vođenja registara

Uz sve veći broj registara, postoji povećano administrativno opterećenje za centre koji sudjeluju u ručnom izdvajanju i potvrđivanju podataka prije nego što ih prijave u registar. U velikim bolnicama i akademskim centrima u svijetu često postoji više stalno zaposlenih koji obavljaju ovaj posao za multicentrične društvene registre. Međutim, budući da centri ne dobivaju naknadu za sudjelovanje u registru, oni moraju snositi ovaj trošak. U Hrvatskoj, kao što sam navela, realni financijski trošak nije moguće procijeniti nego je sudjelovanje isključivo dobrovoljno i temeljeno na znanstvenoj znatiželji i volji pojedinaca.

Sustavi zdravstvene zaštite u svijetu možda, a u Hrvatskoj sigurno, ne vrednuju sudjelovanje u tim registrima, radije procjenjujući rezultate iz administrativnih podataka. To predstavlja prijetnju dugoročnoj održivosti ovakvih registara.

Zaključak

Rastuće uvažavanje vrijednosti podataka „iz stvarnog svijeta“ (RWE) u svijetu, a nadamo se u skorijoj budućnosti i u Hrvatskoj, za nadopunu dokaza iz randomiziranih kliničkih ispitivanja (RCT), predstavlja mogućnosti za olakšavanje regulatornih procesa odobravanja novih terapija i dijagnostike lijekova i uređaja. Ključni izazovi za unaprjeđenje korištenja RWE-a uključuju poboljšanje prikupljanja podataka i kvalitete podataka, te poboljšanje načina analize relevantnih podataka kako bi se ublažile moguće pristranosti.

Literatura

1. Collaborators C-Q, Bradley SM, Adusumalli S, et al. The Cardiovascular Quality Improvement and Care Innovation Consortium: inception of a multicenter collaborative to improve cardiovascular care. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2021;14:e006753. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.120.006753.

2. Meltzer SN, Weintraub WS. The role of national registries in improving quality of care and outcomes for cardiovascular disease. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2020;16:205–211. doi: 10.14797/mdcj-16-3-205.
3. Jones WS, Roe MT, Antman EM, et al. The changing landscape of randomized clinical trials in cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2016; 6817: 1898–907.
4. Ioannidis JP. Why most clinical research is not useful. PLoS Med 2016; 136: e1002049
5. Kennedy-Martin T, Curtis S, Faries D, Robinson S, Johnston J.. A literature review on the representativeness of randomized controlled trial samples and implications for the external validity of trial results. Trials 2015; 16: 495.
6. Sherman RE, Anderson SA, Dal Pan GJ, et al. Real-world evidence: what is it and what can it tell us? N Engl J Med 2016; 37523: 2293–7. [PubMed] [Google Scholar]
7. Corrigan-Curay J, Sacks L, Woodcock J.. Real-world evidence and real-world data for evaluating drug safety and effectiveness. JAMA 2018; 3209: 867–8. [PubMed] [Google Scholar]
8. Hernández MA, Stolfo SJ. Real-world data is dirty: Data cleansing and the merge/purge problem. Data Min Knowl Disc. 1998;2(1):9–37.
9. Corrigan-Curay J, Sacks L, Woodcock J. Real-world evidence and real-world data for evaluating drug safety and effectiveness. Jama. 2018;320(9):867–8.
10. Makady A, de Boer A, Hillege H, Klungel O, Goettsch W, et al. What is real-world data? A review of definitions based on literature and stakeholder interviews. Value Health. 2017;20(7):858–65.
11. Franklin JM, Schneeweiss S. When and how can real world data analyses substitute for randomized controlled trials? Clin Pharmacol Ther. 2017;102(6):924–33.
12. Wierda E, Eindhoven DC, Schalij MJ, et al. Privacy of patient data in quality-of-care registries in cardiology and cardiothoracic surgery: the impact of the new general data protection regulation EU-law. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes. 2018;4:239–245. doi: 10.1093/ehjqcco/qcy034
13. Gliklich RE, Dreyer NA, Leavy MB, editors. Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User's Guide. 3rd edition. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2014. Apr. Report No.: 13(14)-EHC111
14. Heart Rhythm Society, Food and Drug Administration. Kappenberger L, panelist. Washington, DC: 2005. Sep 16, Proceedings Document from the Policy Conference on Pacemaker and ICD Performance.
15. Weintraub WS. Role of Big Data in Cardiovascular Research. J Am Heart Assoc. 2019 Jul 16;8(14):e012791
16. Lagerqvist B, Fröbert O, Olivecrona GK et al. Outcomes 1 year after thrombus aspiration for myocardial infarction. N Engl J Med. 2014 Sep 18;371(12):1111–20.
17. Rao SV, Hess CN, Barham B et al. A registry-based randomized trial comparing radial and femoral approaches in women undergoing percutaneous coronary intervention: the SAFE-PCI for Women (Study of Access Site for Enhancement of PCI for Women) trial. JACC Cardiovasc Interv. 2014 Aug;7(8):857–67
18. Timmermans MJC, Houterman S, Daeter ED, Danse PW, Li WW, Lipsic E, Roefs MM, van Veghel D; PCI Registration Committee of the Netherlands Heart Registration and the Cardiothoracic Surgery Registration Committee of the Netherlands Heart Registration. Using real-world data to monitor and improve quality of care in coronary artery disease: results from the Netherlands Heart Registration. Neth Heart J. 2022 Dec;30(12):546-556. doi: 10.1007/s12471-022-01672-0. Epub 2022 Apr 7. PMID: 35389133; PMCID: PMC8988537.
19. Campanella P, Vukovic V, Parente P, et al. The impact of Public Reporting on clinical outcomes: a systematic review and meta-analysis. BMC Health Serv Res. 2016;16:296. doi: 10.1186/s12913-016-1543-y. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
20. Lansky D. Improving quality through public disclosure of performance information. Health Aff. 2002;21:52–62. doi: 10.1377/hlthaff.21.4.52.
21. Vahdatpour C, Collins D, Goldberg S. Cardiogenic shock. J Am Heart Assoc. 2019;8:e011991. doi: 10.1161/JAHA.119.011991.
22. Hernandez AF, Harrington RA. What Is Needed Now to Improve Cardiovascular Clinical Registries in the Future. JAMA Cardiol. 2019;4(3):201–202. doi:10.1001/jamacardio.2018.4946
23. Collaborators C-Q, Bradley SM, Adusumalli S, et al. The Cardiovascular Quality Improvement and Care Innovation Consortium: inception of a multicenter collaborative to improve cardiovascular care. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2021;14:e006753. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.120.006753.
24. Meltzer SN, Weintraub WS. The role of national registries in improving quality of care and outcomes for cardiovascular disease. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2020;16:205–211. doi: 10.14797/mdcj-16-3-205.
25. Jones WS, Roe MT, Antman EM, et al. The changing landscape of randomized clinical trials in cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2016; 6817: 1898–907.
26. Ioannidis JP. Why most clinical research is not useful. PLoS Med 2016; 136: e1002049
27. Kennedy-Martin T, Curtis S, Faries D, Robinson S, Johnston J.. A literature review on the representativeness of randomized controlled trial samples and implications for the external validity of trial results. Trials 2015; 16: 495.
28. Sherman RE, Anderson SA, Dal Pan GJ, et al. Real-world evidence: what is it and what can it tell us? N Engl J Med 2016; 37523: 2293–7. [PubMed] [Google Scholar]
29. Corrigan-Curay J, Sacks L, Woodcock J.. Real-world evidence and real-world data for evaluating drug safety and effectiveness. JAMA 2018; 3209: 867–8. [PubMed] [Google Scholar]
30. Hernández MA, Stolfo SJ. Real-world data is dirty: Data cleansing and the merge/purge problem. Data Min Knowl Disc. 1998;2(1):9–37.
31. Corrigan-Curay J, Sacks L, Woodcock J. Real-world evidence and real-world data for evaluating drug safety and effectiveness. Jama. 2018;320(9):867–8.
32. Makady A, de Boer A, Hillege H, Klungel O, Goettsch W, et al. What is real-world data? A review of definitions based on literature and stakeholder interviews. Value Health. 2017;20(7):858–65.
33. Franklin JM, Schneeweiss S. When and how can real world data analyses substitute for randomized controlled trials? Clin Pharmacol Ther. 2017;102(6):924–33.
34. Wierda E, Eindhoven DC, Schalij MJ, et al. Privacy of patient data in quality-of-care registries in cardiology and cardiothoracic surgery: the impact of the new general data protection regulation EU-law. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes. 2018;4:239–245. doi: 10.1093/ehjqcco/qcy034
35. Gliklich RE, Dreyer NA, Leavy MB, editors. Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User's Guide. 3rd edition. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2014. Apr. Report No.: 13(14)-EHC111
36. Heart Rhythm Society, Food and Drug Administration. Kappenberger L, panelist. Washington, DC: 2005. Sep 16, Proceedings Document from the Policy Conference on Pacemaker and ICD Performance.
37. Weintraub WS. Role of Big Data in Cardiovascular Research. J Am Heart Assoc. 2019 Jul 16;8(14):e012791
38. Lagerqvist B, Fröbert O, Olivecrona GK et al. Outcomes 1 year after thrombus aspiration for myocardial infarction. N Engl J Med. 2014 Sep 18;371(12):1111–20.
39. Rao SV, Hess CN, Barham B et al. A registry-based randomized trial comparing radial and femoral approaches in women undergoing percutaneous coronary intervention: the SAFE-PCI for Women (Study of Access Site for Enhancement of PCI for Women) trial. JACC Cardiovasc Interv. 2014 Aug;7(8):857–67
40. Timmermans MJC, Houterman S, Daeter ED, Danse PW, Li WW, Lipsic E, Roefs MM, van Veghel D; PCI Registration Committee of the Netherlands Heart Registration and the Cardiothoracic Surgery Registration Committee of the Netherlands Heart Registration. Using real-world data to monitor and improve quality of care in coronary artery disease: results from the Netherlands Heart Registration. Neth Heart J. 2022 Dec;30(12):546-556. doi: 10.1007/s12471-022-01672-0. Epub 2022 Apr 7. PMID: 35389133; PMCID: PMC8988537.
41. Campanella P, Vukovic V, Parente P, et al. The impact of Public Reporting on clinical outcomes: a systematic review and meta-analysis. BMC Health Serv Res. 2016;16:296. doi: 10.1186/s12913-016-1543-y. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
42. Lansky D. Improving quality through public disclosure of performance information. Health Aff. 2002;21:52–62. doi: 10.1377/hlthaff.21.4.52.
43. Vahdatpour C, Collins D, Goldberg S. Cardiogenic shock. J Am Heart Assoc. 2019;8:e011991. doi: 10.1161/JAHA.119.011991.
44. Hernandez AF, Harrington RA. What Is Needed Now to Improve Cardiovascular Clinical Registries in the Future. JAMA Cardiol. 2019;4(3):201–202. doi:10.1001/jamacardio.2018.4946