Andrija Lončar, dr. med.
25.11.2021.
Neurološki simptomi se javljaju u polovice pacijenata oboljelih od COVID-19, a najčešće se radi o glavobolji, mialgiji, anosmiji i encefalopatiji. Perzistirajući neurološki simptomi javljaju se u 5 % do čak 80 % pacijenata nakon akutne COVID-19 infekcije, obično traju duže od mjesec dana, a najčešće se spominju umor, „magla u glavi“, glavobolja, anosmija i mialgija.
Zadnjih godinu i pol dana, život sveukupnog stanovništva na zemlji se drastično promijenio, posebno život i posao liječnika i ostalih djelatnika u zdravstvenoj zaštiti. Od dana 11.03.2020. godine, kada je Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) proglasila pandemiju bolesti koronavirusa 2019 (COVID-19), infekcije koju uzrokuje virus SARS-CoV-2, razumijevanje bolesti se svakim danom povećava. Infekcija koja je u samom početku prepoznata kao primarno respiratorna bolest i uzrok pneumonije se brzo širila zahvaćajući velik udio stanovništva, pa je s vremenom postalo jasno da je spektar simptoma koji se javljaju u kliničkoj slici COVID-19 iznimno heterogen te da zahvaća gotovo sve organske sustave.
Neurološki simptomi COVID-19 infekcije javljaju se u čak 80 posto hospitaliziranih pacijenata. Najčešći simptomi su glavobolja, mialgija, vrtoglavica, promjena mirisa i okusa te encefalopatija. Kod kritično bolesnih pacijenata raste postotak neurološke simptomatologije u odnosu na pacijente s lakšim simptomima i prisutna je u većine pacijenata u jedinicama intenzivnog liječenja (JIL). Moždani udar, mišićna slabost, epileptični napadi i neuropatije su također češći kod težih oblika COVID-19, ali su sveukupno rijetke komplikacije. Kod pacijenata s blažom kliničkom slikom neurološki simptomi su nešto manje izraženi iako i dalje relativno česti. U Hrvatskoj je do sada SARS-CoV-2 virusom zaraženo više od 430000 građana, što govori o zaista velikom broju pacijenata s neurološkim tegobama.
Patofiziološki mehanizmi oštećenja živčanog sustava su raznoliki i često multifaktorijalni. Iako su brojna istraživanja još u tijeku, za sada nema dokaza o direktnom širenju virusa u mozgu, već se smatra da je imunološki odgovor na infekciju uzrok mnogih neuroloških manifestacija. Hipoksemija, posebno izražena u pacijenata s težim oblicima COVID-19, igra važnu ulogu u pojavi encefalopatije. Manjak kisika u krvi može trajno oštetiti mozak, čemu u prilog idu i nalazi posthipoksične leukoencefalopatije na neuroimaging-u, a u gotovo svih pacijenata, preminulih od posljedica COVID-19, na mozgu su nađene ishemijsko-hipoksične lezije. Nadalje, jedan od mogućih mehanizama je učinak SARS-CoV-2 na angiotenzin konvertirajući enzim 2 (ACE-2). ACE-2 je membranski protein preko kojeg virus ulazi u stanicu, a vežući se na njega uzrokuje poremećaj funkcije renin-angiotenzin-aldosteron sustava i oštećenje endotela uzrokujući daljnje cerebrovaskularne ozljede.
Poremećaj imunološkog sustava tijekom bolesti ima značajnu ulogu u pojavi neuroloških simptoma. Proupalni odgovor na infekciju rezultira visokim razinama cirkulirajućih citokina, tzv. „citokinskom olujom“, koji mogu uzrokovati konfuziju i promjenu stanja svijesti. Proupalni citokini uzrokuju oštećenja SŽS-a aktivacijom mikroglije čak i bez dokaza o prisustvu virusa u moždanom tkivu, a povezani su i s pojavom trombotskih incidenata i povećanim rizikom za moždani udar.
Promjena stanja svijesti od blage konfuzije, delirija do duboke kome je osnovna klinička značajka encefalopatije. Češća je kod muških pacijenata, starijih od 50 godina s težom kliničkom slikom COVID-19, poput kritično bolesnih pacijenata koji su na mehaničkoj ventilaciji, s ranije poznatim neurološkim i kardiovaskularnim bolestima. Kliničku sliku poremećaja stanja svijesti tijekom akutne infekcije mogu pogoršati dodatni imunološki, metabolički i vaskularni poremećaji ili učinak lijekova. Delirij može biti i prezentirajući simptom bolesti, čak i bez ostalih tipičnih simptoma za COVID-19. Pacijenti s encefalopatijom tipično nemaju znakove upale SŽS-a u likvoru ili na magnetnoj rezonanci (MR). Općenito, nalaz MR-a mozga pokazuje nespecifične promjene signala kortikalno/subkortikalno na T2/FLAIR sekvencama, a nespecifične promjene pokazuje i nalaz EEG-a. Navedene pretrage bi svejedno trebalo učiniti prilikom obrade pacijenta s encefalopatijom, posebno ako je perzistirajuća, ne objašnjava se drugim uzrocima ili postoje dodatni neurološki simptomi i znakovi.
Liječenje je kao i kod drugih encefalopatija usmjereno na uzrok, dakle na liječenje COVID-19 infekcije i simptomatsku terapiju. Korištenje kortikosteroida je diskutabilno i ne preporučuje se rutinsko davanje. Encefalopatija je loš prognostički znak, povezana je s većim mortalitetom, dužim boravkom u bolnici i lošijim funkcionalnim statusom pri otpustu. Prema jednoj studiji trećina pacijenata biva otpuštena s kognitivnim smetnjama, poteškoćama u koncentraciji i pamćenju ponekad nazvanim „magla u glavi“. Većina tegoba ipak regredira nakon nekoliko tjedana.
Prema jednoj studiji anosmija i disgeuzija se javljaju u čak 80 posto pacijenata, često kao inicijalni simptom, ali rijetko izolirano bez ostalih simptoma tipičnih za COVID-19. Iako su na MR-u opisane abnormalnosti olfaktornog bulbusa, patohistološki nalazi nisu potvrdili direktan učinak virusa na oštećenje neurona, već se smatra da je anosmija uzrokovana upalnim promjenama nazalne sluznice, a ne oštećenjem olfaktornih neurona. U pravilu, nakon nekoliko tjedana nastupa potpuni oporavak mirisa i okusa.
Slično kao i kod gripe, mialgija je vrlo čest simptom COVID-19. Rezultat je generalizirane upale i odgovora citokina, a javlja se kao prvi simptom u čak 40% pacijenata. Studija iz Wuhana je pokazala povišene razine kreatin kinaze (CK) u oko 11% pacijenata, a opisani su i slučajevi miozitisa, čak i rabdomiolize kod kritično bolesnih pacijenata.
Moždani udar (MU) se najčešće javlja između prvog i trećeg tjedna nakon početka simptoma COVID-19 i zapravo je rijetka komplikacija. S obzirom na to da MU može biti prezentirajući simptom infekcije i bez prisutnih ostalih sistemnih simptoma, svakog pacijenta s MU-om bi se trebalo testirati na SARS-CoV-2. U manje od 3% slučajeva se javlja ishemijski MU, u manje od 1% hemoragijski, a u manje od 0,1% slučajeva i cerebralna venska tromboza. Rizik za razvoj moždanog udara raste s težinom kliničke slike COVID-19 pa je kod lakših oblika rizik manji od 1%, dok je kod pacijenata u JIL-u veći od 5%. Većina pacijenata s ishemijskim MU-om je starija od 65 godina s već poznatim vaskularnim čimbenicima rizika, ali kako kod određenog broja pacijenata oni nisu utvrđeni, moguće je da se radi o novom patofiziološkom mehanizmu nastanka MU-a, poput hiperkoagulabilnog proupalnog stanja povezanog s COVID-19. Patofiziologija tog mehanizma nije sasvim jasna, ali sve više dokaza ide u prilog jakog upalnog odgovora koji trigerira kaskadu disfunkcionalne inflamatorne tromboze u plućima koja potom vodi do stanja lokalne koagulopatije, što kod pacijenata s težom kliničkom slikom rezultira generaliziranim hiperkoagulabilnim stanjem, mikro- i makrovaskularnim trombozama i moždanim udarom. Da je hiperkoagulabilno stanje povezano s COVID-19, uočeno je i preko razine D-dimera, markera povećanog stvaranja ugrušaka, koji je povišen kod mnogih pacijenata u prvih nekoliko tjedana bolesti, kao i drugi laboratorijski markeri povezani s trombozama. Osim toga, moždani udar može biti rezultat embolijskog incidenta zbog kardijalne disfunkcije uzrokovane COVID-19 poput miokarditisa, aritmija, srčanog popuštanja ili infarkta miokarda. Princip liječenja MU-a kod pacijenata s COVID-19 jednak je kao i kod ostalih pacijenata s MU-om. Intravenska trombolitička terapija i mehanička trombektomija (MT) indicirane su po istim principima, uz opažanje da je rizik reokluzije nakon MT-a nešto veći kod COVID-19 pacijenata. Na isti način treba pristupiti ordiniranju antitrombotske terapije i sekundarnoj prevenciji MU-a. Moždani udar kod COVID-19 bolesnika je u prosjeku teži nego u pacijenata koji nemaju COVID-19, povezan je s većim mortalitetom i invaliditetom, te je stoga od izrazite važnosti prilagodba hitnih službi, bolničkih prijema i odjela za COVID-19 pacijente s MU-om, jer je kvalitetno zbrinjavanje ključno za bolji ishod i brži oporavak.
Neuropatije, fokalne poput pareze n. facialisa, bulbomotoričkih živaca, čak i multifokalne, opisane su kod COVID-19 pacijenata. Neuropatije su poznata komplikacija u kritično bolesnih pacijenata u JIL-u, a mogu zahvatiti motorna, senzorna i autonomna živčana vlakna te kao posljedicu imati simptome poput mišićne slabosti, poremećaja osjeta i disautonomije. Ozljede brahijalnog pleksusa su zabilježene nakon postavljanja u položaj na trbuhu – tzv. pronacijskog položaja„ engl. prone positioning zbog ARDS-a uzrokovanog COVID-19.
Guillain-Barré sindrom (GBS) je opisan u rijetkim slučajevima tijekom COVID-19 infekcije, ali bez jasne kauzalne povezanosti. Jedna kohortna studija je čak pokazala da je sveukupan broj GBS-a tijekom pandemije bio manji nego prethodnih godina, što je pripisano manjem širenju ostalih virusa zbog epidemioloških mjera. Klinička slika se ne razlikuje značajno od klasičnog GBS-a, ali je u težim slučajevima teško razlikovati je li kod pacijenata na mehaničkoj ventilaciji uzrok respiratornoj insuficijenciji GBS ili COVID-19. Dijagnostička obrada i liječenje su isti kao i kod od ostalih pacijenata s GBS.
Encefalitis je iznimno rijetka komplikacija COVID-19. U samo nekoliko opisanih slučajeva koji su se prezentirali glavoboljom, vrućicom, epileptičnim napadima i poremećajem svijesti je na MR-u mozga detektirana abnormalnost u mezijalnom temporalnom režnju karakteristična za encefalitis, a u likvoru izoliran SARS-CoV-2. U nekim slučajevima u kojima u likvoru nije izoliran virus, pretpostavljeno je da se radi o autoimunom uzroku encefalitisa. Također su opisani slučajevi cerebelitisa. Većina pacijenata je dobro odgovorila na imunomodulacijsku terapiju kortikosteroidima, intravenskim imunoglobulinima ili plazmaferezom.
Epileptični napadi i epileptični status su opisani kod pacijenta s težom kliničkom slikom COVID-19. Rijetko su se epileptične atake javljale kao prvi simptom bolesti, bez ostalih znakova infekcije. Kod pacijenata s epileptičnim statusom, većina ih je imala respiratorne simptome, bez ranije poznate epilepsije, no često uz abnormalni nalaz na neuroimaging-u. Generalizirani mioklonizmi koji se nisu mogli objasniti hipoksijom ili drugim uzrokom su također opisani kao post-infektivna komplikacija COVID-19, a liječeni su antiepilepticima, kod nekih pacijenata čak i imunoterapijom.
Ostale rijetke neurološke manifestacije COVID-19 bolesti su akutni diseminirajući encefalomijelitis (ADEM), akutna nekrotizirajuća hemoragijska encefalopatija te sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES).
„Dugi COVID“, „post-COVID sindrom“ i slični izrazi se u posljednje vrijeme često koriste kod opisivanja tegoba koje pacijenti imaju nakon preboljene akutne COVID-19 infekcije, a traju minimalno 4 tjedna. U prosjeku, oporavak od težih oblika COVID-19 traje oko 3 − 4 mjeseca nakon hospitalizacije, ali uz velike varijacije, čak i do 12 mjeseci, ovisno o težini kliničke slike, komorbiditetima, trajanju hospitalizacije, boravku u JIL-u, dobi pacijenta i dr., dok kod blažih oblika traje oko 2 tjedna. U jednoj studiji u pacijenata koji su imali blažu kliničku sliku i nisu bili hospitalizirani, više od polovice je imalo barem jedan simptom koji je bio prisutan više od 4 mjeseca nakon akutne infekcije, najčešće umor, promijenjen miris i glavobolju. Kod hospitaliziranih pacijenata s težom kliničkom slikom, posebno onih u JIL-u, zaostale su opća slabost i umor, poremećaj spavanja, kognitivne teškoće poput slabijeg pamćenja i koncentracije često opisivane kao „magla u glavi“. Općenito, najčešći dugotrajni simptom je umor, koji može trajati i duže od 3 mjeseca, bez obzira na težinu simptoma u akutnoj fazi bolesti ili na hospitalizaciju. Osim navedenih, česti simptomi su i mialgija, vrtoglavica te osjećaj trnjenja. Navedene tegobe narušavaju svakodnevno funkcioniranje, polovica hospitaliziranih pacijenata nije bila u mogućnosti vratiti se normalnim aktivnostima 2 mjeseca nakon otpusta iz bolnice, a dio pacijenata s lakšim oblikom bolesti je i 2 mjeseca nakon infekcije imao poteškoće u svakodnevnom funkcioniranju na poslu ili kod kuće.
Pandemija COVID-19 je jedna od najvećih izazova koje je medicina imala do sada. Svakim danom sve je više novih informacija, rezultata istraživanja i razmjena iskustava koji nam pomažu u razumijevanju ove kompleksne bolesti i njenih posljedica. Neurološki simptomi se javljaju u polovice pacijenata s COVID-19, najčešće glavobolja, mialgija, anosmija i encefalopatija. Perzistirajući neurološki simptomi nakon akutne COVID-19 infekcije, koji traju duže od mjesec dana se javljaju u 5% do čak 80% pacijenata, ovisno o izvoru, a najčešći su umor, „magla u glavi“, glavobolja, anosmija i mialgija. Pristup liječenju treba biti individualiziran, u obzir treba uzeti težinu neuroloških manifestacija, težinu COVID-19 bolesti i rizik specifične medikamentozne terapije. Pacijenti s ranije poznatim neurološkim bolestima poput cerebrovaskularnih bolesti i demencije su u slučaju infekcije SARS-CoV-2 izloženi većem riziku za teži oblik COVID-19 bolesti i imaju lošiju prognozu. Stoga se preporučuje cijepljenje protiv COVID-19 svima koji nemaju kontraindikacije, jer korist od sprječavanja morbiditeta i mortaliteta povezanih s COVID-19 uvelike nadilazi rizik od nuspojava vezanih za cijepljenje. Upravo su cijepljenje i provođenje epidemioloških mjera najjače oružje koje imamo u suzbijanju pandemije. Brojna pitanja i dalje ostaju otvorena. Koji su točni patofiziološki mehanizmi odgovorni za neurološke manifestacije? Može li poremećaj imunološkog sustava tijekom COVID-19 infekcije voditi do drugih autoimunih bolesti? Može li se SARS-CoV-2 virus širiti u mozgu i imati dugoročne posljedice? Odgovore na ova i druga pitanja trebala bi nam dati istraživanja u tijeku kao i ona buduća.