Podjela boli

Prema svom patogenetskom razvoju, bol se dijeli na nociceptivnu, neuropatsku i psihogenu.

1. Nociceptivna bol

1. Nociceptivna bol nastaje aktivacijom nociceptora smještenih u somatskim i visceralnim strukturama. Ona ima zaštitnu ulogu te se dijeli na somatsku površinsku i dubinsku te visceralnu bol.

2. Neuropatska bol

2. Neuropatska bol nastaje oštećenjem somatosenzornog dijela središnjeg ili perifernog živčanog sustava bez aktivacije nociceptora. Neuropatska bol je oštra poput udara struje ili mukla, žareća, ovisno o tome jesu li zahvaćena A-δ ili C-vlakna. 

Tijekom pregleda bolesnici mogu istovremeno javljati negativne i pozitivne senzorne simptome. Pozitivni simptomi uključuju paresteziju (mravinjanje), disesteziju (promijenjenu percepciju osjeta koji se percipira neugodom), alodiniju (kad podražaj koji nije bolan uzrokuje bol) i hiperalgeziju (pojačan osjet boli i odgovor na bolni podražaj). Negativni simptomi su hipoestezija (smanjenje normalne osjetljivosti na neke vanjske podražaje (taktilne, termalne ili bolne) koji se primjenjuju na površinu tijela), hipoalgezija (smanjena osjetljivost na bol), slabost i promjena refleksa. Bolesnici se najčešće žale na bol koja je provocirana hladnoćom ili dodirom.

Dijagnoza neuropatske boli se postavlja na temelju iscrpne anamneze i neurološkog pregleda s posebnim osvrtom na funkciju živaca poput procjene osjeta laganog dodira, vibracije i temperature. Također je potrebno učiniti elektrodijagnostičke pretrage te pretrage krvi koje mogu ukazati na nedostatak vitamina ili poremećene funkcije štitnjače. Ukoliko postoji indikacija potrebno je učiniti i slikovne tehnike kao MR i PET.

Neuropatska se bol dijeli na središnju i perifernu neuropatsku bol.

Tablica 1. Uzroci periferne i središnje neuropatske boli 

Uzroci periferne neuropatske boli

Radikulopatija

Ozljede perifernih živaca Kompresivne neuropatije

Kompleksni regionalni bolni sindrom

Fantomska bol

Akutni zoster - postherpetična neuralgija

Trigeminalna neuralgija

Dijabetička mononeuropatija

Ishemijska neuropatija

Nasljedne bolesti: Amiloidoza, Fabrijeva bolest, Charcot-Marie-Tooth bolest tip 2B i 5, Hereditarna senzorna i autonomna neuropatija tip 1 i 1B

Metabolički uzroci: šećerna bolest, zlouporaba alkohola, hipotireoza, hipovitaminoze

Lijekovi: antiretrovirusna terapija, cisplatin, disulfiram, etambutol, izonijazid, nitrofurantoin, talidomid, tiouracil, vinkristin, kloramfenikol, metronidazol

Otrovi: akrilamid, arsen, olovo, talij, dinitrofenol, etilen oksid

Infekcije: HIV, HCV

Zloćudne bolesti: paraneoplastična neuropatija, multipli mijelom

Posljedica neuspješne operacije kralježnice

Idiopatska periferna neuropatska bol

Uzroci središnje neuropatske bol

Vaskularni uzroci: ishemijski ili hemoragijski moždani udar (osobito talamusa i moždanog debla)

Trauma: kraniocerebralna trauma, spinalna trauma

Upale bolesti: multipla skleroza, mijelitis

Epilepsija: bolni epileptički napadaji

Degenerativne bolesti: Parkinsonova bolest, atipičan parkinsonizam

Zloćudne bolesti: tumori mozga i kralježničke moždine

Gradacijski sustav za neuropatsku bol

Predložen je gradacijski sustav kojim određujemo vjerojatnost postojanja neuropatske boli. Njime razlikujemo: 

• Definitivnu neuropatsku bol: potrebno je zadovoljiti sva 4 kriterija
• Vjerojatnu neuropatsku bol: potrebno je zadovoljiti kriterije 1 i 2, plus 3 ili 4
• Moguću neuropatsku bol: potrebno je zadovoljiti kriterije 1 i 2

Tablica 2. Kriteriji za gradaciju vjerojatnosti postojanja neuropatske boli:

1.	Bol s jasnom neuroanatomskom distribucijom.
2.	Anamneza koja upućuje na relevantnu leziju ili bolest koja zahvaća periferni ili središnji somatosenzorni sustav.
3.	Potvrda neuroanatomske distribucije barem jednim potvrdnim testom.
4.	Potvrda relevantne lezije ili bolesti barem jednim potvrdnim testom.

3. Psihogena bol

3. U psihogenoj boli, bolni osjet ne odgovara objektivnim pokazateljima oštećenja tkiva. Bol je obično kroničnog karaktera te traje godinama. Psihogena bol je učestala u bolesnika s visokim stupnjem neuroticizma, ali i u psihotičnih bolesnika.

Senzitizacija, odnosno pojačanje osjeta uslijed ponovljenog i učestalog podraživanja nociceptora, svojstvena je samo kompleksnom osjetu boli. Dok kod drugih osjetnih stanica dugotrajniji podražaji uzrokuju smanjenu podražljivost i prilagodbu, kod senzornih neurona koji prenose bolne impulse bol se pojačava. Dugotrajnim podraživanjem nociceptora ona prelazi iz akutne u kroničnu.

Mehanizmi nastanka neuropatske boli

1. Periferna senzitizacija - nastaje sniženjem praga podražaja nociceptora pod utjecajem neuropeptida.

2. Ektopična izbijanja - zasnivaju se na patološkoj podražljivosti natrijskih kanalića koji se nalaze u membrani živčanih stanica. U oštećenim vlaknima dolazi do promjena koje se reflektiraju pojavom većeg broja natrijskih kanalića. Ti su novonastali kanalići prepodražljivi.

3. Reorganizacija Aß-vlakana i centralna senzitizacija - nastaje zbog patoloških promjena u stražnjim rogovima leđne moždine, kao i na višim razinama središnjega živčanog sustava. Nastaje facilitacijom boli zbog amplifikacije nociceptivnih impulsa ili njihove spontane pojave.

4. Centralna dezinhibicija - podrazumijeva nedostatnu endogenu inhibiciju nociceptivnog prijenosa ili njegovo patološko pojačanje.

Liječenje neuropatske boli

Godine 2015. su revidirane preporuke farmakološkog liječenja neuropatske boli i to Skupine sa specijalnim interesom za neuropatsku bol (NeuPSIG) i Međunarodne zajednice za istraživanje boli (IASP) na temelju metaanalize randomiziranih kontroliranih dvostruko-zaslijepljenih istraživanja. Lijekovi s umjerenom do visokom razinom dokaza i visokom razinom preporuke su triciklički antidepresivi, gabapentin, pregabalin iselektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina. Navedeni lijekovi su preporučeni kao lijekovi prvog izbora. Lijekovi s niskom razinom preporuke su topički 8% kapsaicinski flasteri, lidokainski flasteri i subkutane injekcije botulinum-toksina tipa A. Za primjenu tramadola i opioida postoji određena razina dokaza, ali ovi lijekovi nisu preporučeni za liječenje kronične neuropatske boli u čijoj podlozi se nalazi malignitet. Nekonkluzivni su dokazi za primjenu blokatora natrijevih kanala kao što su karbamazepin, lakozamid i lamotrigin. Karbamazepin i okskarbazepin su preporučeni kao lijekovi prve linije liječenja trigeminalne neuralgije. Usprkos dokazima djelotvornosti lijekova, učinak lijekova je ponekad malen te je praćen različitim nuspojavama. Prilikom nedovoljne djelotvornosti jednog lijeka često se liječnici odlučuju za uvođenje drugog lijeka. 

Transkutana električna živčana stimulacija (TENS) ima dokazani analgetski učinak. Podraživanje osjetilnih mehanoreceptora dovodi do potiskivanja boli. Psihoterapija i fizikalna terapija su važne u liječenju kronične neuropatske boli. Liječenje kronične neuropatske boli zahtijeva interdisciplinarni i multimodalni pristup.

Pregabalin

Pregabalin pripada skupini antiepileptika koji se koriste za liječenje epilepsije, neuropatske boli i generaliziranog anksioznog poremećaja (GAP) u odraslih osoba. Smatra se kako se pregabalin veže na pomoćnu podjedinicu (alpha2-delta) kalcijevih kanala u središnjem živčanom sustavu.

Godine 2019. je publiciran Cochraneov sustavni pregledni članak koji je razmatrao učinak pregabalina u liječenju neuropatske boli u odraslih. Članak je uključivao 45 studija s ukupno 11.906 bolesnika u kojima je uspoređivan učinak oralne primjene pregabalina i placeba. Dokazana je djelotvornost pregabalina u liječenju postherpetične neuralgije, dijabetičke neuralgije i posttraumatske neuropatske boli. Nije dokazana učinkovitost pregabalina u liječenju neuropatske boli uzrokovane HIV infekcijom. Određen broj bolesnika je osjećao znatno smanjenje tegoba nakon primjene pregabalina, dok je veći broj bolesnika osjećao umjereno smanjenje tegoba.

Preporučena početna doza pregabalina je 2 x 75 mg. Ovisno o odgovoru i podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika, doza se nakon razdoblja od 3 do 7 dana može povećati na 300 mg na dan, te po potrebi, nakon dodatnih 7 dana na maksimalnu dozu od 600 mg na dan. Česte nuspojave primjene pregabalina su vrtoglavica, pospanost, smanjena koncentracija, mutan vid, suhoća usta, povećanje tjelesne težine, oticanje ruku i stopala. Ozbiljne nuspojave su angioedem, zlouporaba lijeka i povećan rizik za suicid. Postoji mogućnost razvoja ovisnosti prilikom uzimanja visokih doza pregabalina dugi vremenski period. Navedeni rizik je malen ukoliko se pregabalin uzima u uobičajenim terapijskim dozama. 

Dozu pregabalina potrebno je prilagoditi ukoliko bolesnik ima renalnu insuficijenciju (klirens kreatinina < 60 mL/minuti). Ukoliko se liječenje pregabalinom mora prekinuti, preporučuje ga se ukidati postupno tijekom najmanje tjedan dana, bez obzira na indikaciju. 

Nema odgovarajućih podataka o primjeni pregabalina kod trudnica te žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju. Pregabalin se ne bi trebao primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to nije neophodno. Isto tako, ne preporučuje se liječenje pregabalinom tijekom dojenja.

Literatura

1. Vesna Brinar i suradnici: Neurologija za medicinare, 2. izdanje. Medicinska naklada, 2019.
2. Jensen, T.S.; Gottrup, H.; Sindrup, S.H.; Bach, F.W. The clinical picture of neuropathic pain. Eur. J. Pharmacol., 2001, 429, 1-11. 
3. Chong, M.S.; Bajwa, Z.H. Diagnosis and treatment of neuropathic pain. J. Pain Symptom Manage, 2003, 25(5 Suppl), S4-S11
4. Treede, R.D.; Jensen, T.S.; Campbell, J.N.; Cruccu, G.; Dostrovsky, J.O.; Griffin, J.W.; Hansson, P.; Hughes, R.; Nurmikko, T.; Serra, J. Neuropathic pain. Redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology, 2008, 70, 1630-1635.
5. Baron, R., & Gierthmühlen, J. (2016). Neuropathic Pain. Seminars in Neurology, 36(05), 462–468. 
6. Finnerup, N. B., Attal, N., Haroutounian, S., McNicol, E., Baron, R., Dworkin, R. H., … Wallace, M. (2015). Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Neurology, 14(2), 162–173.
7. Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, McNicol E, Baron R, Dworkin RH, Gilron I, Haanpaa M, Hansson P, Jensen TS, Kamerman PR, Lund K, Moore A, Raja SN, Rice AS, Rowbotham M, Sena E, Siddall P, Smith BH, Wallace M. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 14: 162-173, 2015. 
8. Baron R, Binder A, Wasner G. Neuropathic pain: diagnosis, patophysiological mechanisms, and treatment. Lancet Neurol 2010;9:807–19. 
9. Matzner O, Devor M. Hyperexcitability at sites of nerve injury depends on voltage-sensitive Na+ channels. J Neurophysiol 1994;72:349–59. 
10. Terman WG, Bonica JJ. Spinal mechanisms and their modulation. U: Loeser JD, ur. Bonica’s management of pain. Lippincott Williams-Wilkins 2001;73–142. 
11.  Woolf CJ, Thompson SW. The induction and maintenance of central sensitization is dependent on NMDA receptor activation; implications for the treatment of post-injury pain hypersensitivity states. Pain 1991;44:293–9.
12. Barada A. Medicus 2014;23(2):139-143
13. Cruccu G, Aziz TZ, Garcia-Larrea L i sur. EFNS guidelines on neurostimulation therapy for neuropathic pain. Eur J Neurol 2007;14:952–70.
14. Derry S, Bell RF, Straube S, Wiffen PJ, Aldingto D, Moore RA. Pregabalin for neuropathic pain in adults.Cochrane Database of Systematic Reviews2019, Issue 1. Art. No.: CD007076. DOI: 10.1002/14651858.CD007076.pub3.
15. http://www.halmed.hr/Zdravstveni-radnici/