Mjesto lakozamida u odnosu na drugu antiepileptičku terapiju

Važno je napomenuti da se radi o bolesti koja se redovitim uzimanjem lijekova može staviti pod kontrolu i postići dugotrajnu ili traju remisiju.

Epilepsija je jedna od najčešćih neuroloških bolesti, smatra se da u općoj populaciji aktivnu epilepsiju ima 5 − 10/1000 stanovnika. Važno je napomenuti da se radi o bolesti koja se redovitim uzimanjem lijekova može staviti pod kontrolu i postići dugotrajnu ili traju remisiju. U modernom pristupu liječenju bolesnika s epilepsijom najvažnije je primijeniti individualizirani pristup te odabrati optimalan antiepileptik koji će sukladno jasno definiranoj vrsti epileptičkog napadaja odnosno epileptičkog sindroma uz minimalni broj nuspojava imati maksimalnu učinkovitost, a u svrhu postizanja najbolje moguće kvalitete života bolesnika.

Prema pojavnosti na tržištu antiepileptike dijelimo u one prve, druge i treće generacije. Lakozamid zauzima svoje mjesto u trećoj generaciji antiepileptika, među tzv. modernim antiepilepticima. Moderni antiepileptici najčešće nisu superiorni u svom antiepileptičkom učinku, najčešće imaju slične akutne nuspojave kao i ostali antiepileptici, no tijekom njihove dugoročne primjene javlja se manji broj nuspojava, posebno onih značajnijih te imaju manji utjecaj na kvalitetu života bolesnika. Također imaju i višestruke mehanizme djelovanja uz posljedično širu paletu učinaka. Lakozamid je u upotrebi od 2008. Po svojem sastavu je funkcionalna aminokiselina. Indiciran je kao monoterapija i dodatna terapija u liječenju parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod odraslih, adolescenata i djece (od navršenih 4 godine života) s epilepsijom

Višestruki i jedinstveni mehanizmi djelovanja lakozamida

Umnožavanja mahovinastih vlakana i gubitak neurona osnovne su patomorfološke značajke kronične epilepsije, povezane i s ponavljajućim napadajima, a posebice epileptičkog statusa te je učinak lakozamida na CRMP2 u vidu njegove inhibicije od velike važnosti za gubitak neurona i neuroplastičnost.

Potiče sporu inaktivaciju natrijevih kanala reguliranih naponom (za razliku od drugih antiepileptika npr. lamotrigin, karbamazepin, fenitoin) prilikom depolarizacije te samim time smanjuje njihovu raspoloživost. Utječe samo na one neurone koji su dugotrajno depolarizirani ili aktivni (npr. u žarištu epileptičkog napadaja), bez utjecaja na fiziološko stanje: inhibicija repetitivnog neuronalnog izbijanja, stabilizacija hiperekscitabilne neuronalne membrane, redukcija dugotrajne aktivnosti kanala. Također ima i svoj učinak na CMRP2 (collapsin response mediator protein 2) receptore - citoplazmatski protein koji ima utjecaj na rast i razvoj aksona/dendrita. Umnožavanja mahovinastih vlakana i gubitak neurona osnovne su patomorfološke značajke kronične epilepsije, povezane i s ponavljajućim napadajima, a posebice epileptičkog statusa te je učinak lakozamida na CRMP2 u vidu njegove inhibicije od velike važnosti za gubitak neurona i neuroplastičnost.

Metabolizam lakozamida i interakcije s drugim lijekovima

Metabolizam lakozamida nije u potpunosti pojašnjen. Interakcijsko istraživanje s omeprazolom (inhibitor CYP2C19) nije pokazalo klinički značajne promjene u koncentraciji lakozamida u plazmi što ukazuje na malu važnost tog puta. Eliminacija je primarno bubrezima (95%), stoga je potreban oprez u doziranju kod bubrežnih bolesnika i pri jetrenim oštećenjima (srednje teškim).

Lakozamid treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika liječenih lijekovima za koje se zna da produljuju PR-interval (npr. karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin, pregabalin) te kod bolesnika liječenih antiaritmicima I. skupine.

• Ia skupina - kinidin, spartein, ajmalin, prajmalin, lorajmin, prokainamid, diizopiramid
• Ib skupina - lidokain, meksiletin, tokainid
• Ic skupina - propafenon, flekainid, enkainid

Analiza podskupina nije pokazala povećan opseg produljenja PR-intervala kod bolesnika koji su u kliničkim istraživanjima istovremeno uzimali karbamazepin ili lamotrigin. Nema utjecaj na indukciju enzima P450. Dobar je kandidat za dodatnu terapiju, posebno u kombinacijama s lamotriginom, levetiracetamom, okskarbazepinom, topiramatom i valproičnom kiselinom Potrebno je obratiti pozornost da antiepileptici koji induciraju enzime (metilfenobarbital, fenitoin, karbamazepin) mogu smanjiti koncentraciju lakozamida za 15 − 20%. Nema interakcije s oralnim kontraceptivima.

Ima relativno mali broj kontraindikacija za primjenu, preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari te poznati atrioventrikularni (AV) blok drugog ili trećeg stupnja.

Najčešće nuspojave lakozamida

Metaanaliza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptika također je pokazala blago povećan rizik od suicidalnih ideacija i ponašanja. Mehanizam tog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost postojanja povećanog rizika za lakozamid (ne radi se o čestoj nuspojavi, ali je klinički važna). Liječenje lakozamidom povezano je s pojavom omaglice, što može povećati pojavu slučajnog ozljeđivanja ili padanja. Stoga bolesnike treba savjetovati da budu oprezni dok se ne upoznaju s mogućim učincima tog lijeka. Mogućnost elektrokliničkog pogoršanja u pojedinim pedijatrijskim epileptičkim sindromima. Sigurnost i djelotvornost lakozamida u pedijatrijskih bolesnika s epileptičkim sindromima u kojima mogu zajedno postojati žarišni i generalizirani napadaji nisu utvrđene. Bolesnike j potrebno upozoriti na ranije opisani utjecaj lakozamida na srčani ritam i provodljivost te je prije uvođenja lijeka potrebno isključiti AV blok drugog li trećeg stupnja, kao i upozoriti bolesnike da se mogu javiti srčane aritmije tijekom uzimanja lijeka.

Doziranje i klinička primjena lakozamida

U prekoncepcijskom planiranju uvođenja lakozamida u terapiju potrebno je dobro razmotriti njegovu primjenu.

Najbolji omjer učinkovitosti i podnošljivosti uz 400 mg lakozamida kao dodatna terapija. Preporučena doza lakozamida u monoterapiji je 300 do 600 mg dnevno. Lijek se uvodi u terapiju postupno 50 mg dva puta na dan (100 mg/dan u tjednim intervalima), može se primijeniti kod uvođenja jednokratne udarne doze od 200 mg, potom nastaviti sa standardnom shemom titracije lijeka, ili ukoliko tj nadležni kliničar procijeni potrebnim uzevši u obzir omjer vjerojatnosti smanjenja napadają u donosu na nuspojave može se odmah nastaviti s dozom 2 x 100 mg na dan.

Ukoliko je potrebno ukidanje lijeka, preporučuje se da ono bude postupno, za oko 200 mg/tjedan.

Lakozamid je dostupan u obliku tableta i otopine za intravensku primjenu koja se može primjenjivat u akutnoj terapiji epileptičkog statusa uz direktni nastavak peroralne terapije lakozamidom sukladno ranije opisanim dozama. Nema odgovarajućih podataka o primjeni lakozamida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakve teratogene učinke kod štakora ili zečeva, ali je zabilježena embriotoksičnost kod štakora i zečeva kod doza toksičnih za majke. Lakozamid se može koristiti u trudnoći prema procjeni nadležnog epileptologa (ako korist za majku značajno nadilazi potencijalni rizik za fetus). U prekoncepcijskom planiranju uvođenja lakozamida u terapiju potrebno je dobro razmotriti njegovu primjenu.

Literatura

1. Lakozamid SmPC
2. Villanueva V, Giráldez BG, Toledo M et al. Lacosamide monotherapy in clinical practice: A retrospective chart review. Acta Neurol Scand. 2018;138:186–194.
3. Chung S, Sperling MR,Biton V et al.  Lacosamide as adjunctive therapy for partial-onset seizures: A randomized controlled trialEpilepsia, 51(6):958–967, 2010.
4. Zaccara G, Giovanelli F, MAratea D et al.  Neurological adverse events of new generation sodium blocker antiepileptic drugs. Meta-analysis of randomized, double-blinded studies with eslicarbazepine acetate, lacosamide and oxcarbazepine. Seizure 22 (2013) 528–536
5. Hanaya R et Kazunori H. The New Antiepileptic Drugs: Their Neuropharmacology and Clinical Indications. Neurol Med Chir 2016; 56: 205-220.
6. de Jong J, Garne E, Lolkje T. W. et al. The Risk of Specific Congenital Anomalies in Relation to Newer Antiepileptic Drugs: A Literature Review. Drugs - Real World Outcomes (2016) 3:131–143