Uvod

Reumatoidni artitis (RA) je kronična upalna reumatska bolest kompleksne patofiziološke osnove koja se najčešće javlja u trećem, četvrtom i petom desetljeću života i zahvaća 0,5-1% svjetske populacije. Češće oboljele su žene (2,5 x češće nego muškarci), visoka aktivnost bolesti, visoki titar autoimunih proteza i progresivni tijek govore u prilogu bolesti s lošijom dugoročnim prognozom (1). Bolesnici s neliječenim RA zbog iste prirode svoje autoimune bolesti, disbalansa ravnoteže s prevagom kroničnog upalnog procesa i pratećih komorbiditeta imaju veću učestalost ozbiljnih infekcija (2,3) što u konačnici pridonosi većoj smrtnosti (4).

Brojni čimbenici utječu na sklonost infektivnih epizodama bolesnika oboljeloga od RA, a to su prvenstveno dob, bolesnici te komorbiditeti. Kardiovaskularne bolesti i kronične bolesti kao što su šećerna bolest, hiperlipidemija i debljina (metabolički sindrom) utječu na povećanu sklonost infekcijama. 

Liječenje reumatoidnog artritisa

Nefarmakološkim i farmakološkim liječenjem kroničnog upalnog procesa smanjen je mortalitet i morbiditet bolesnika oboljelih od RA. Uz nesteroidne protuupalne lijekove i glukokortikoide za liječenje RA su indicirani i lijekovi koji mijenjaju tijek bolesti (eng. Disease modifying antirheumatic drugs) – DMARD) te čine osnovu farmakološkog liječenja. Konvencionalni sintetski DMARD-ovi (csDMARD) kao što se metotreksat, sulfasalazin, leflunomid, klorokin/hidroksiklorokin djeluju blokirajući određene enzime i sintezu purina i pirimidina te se za liječenje RA koriste već duže od 50 godina (5,6). Biološki DMARD-ovi (bDMARD) djeluju ciljanije, blokirajući određene proupalne citokine i signalne putove te interakciju između proupalnih stanici. Prošlo je 20-ak godina od početka kliničke primjene blokatora čimbenika tumorske nekroze-alfa (TNF-alfa), a trenutačno se u kliničkoj praksi koristi 5 različitih inhibitora TNF-alfa (infliksimab, adalimumab, etanercept, golimumab i certolizumab pegol). Od ostalih bDMARD-ova za liječenje RA koriste se i blokatori interleukina-6, tocilizumab i sarilumab, te blokator kostimulacije limfocita T (abatacept) i monoklonsko protutijelo usmjereno na limfocite s biljegom CD20 - rituksimab. Među ciljane sintetske DMARD-ove (tsDMARD) ubrajaju se blokatori Janus-kinaze u peroralnom obliku – tofacitinib, baricitinib i upadacitinib. Brojni inhibitori TNF-alfa i rituksimab imaju svoje paralele u biosličnim lijekovima, lijekovima gotovo istovjetne strukture s dokazanim istovjetnim povoljnim učincima kod indikacija kao i originalni lijekovi (5, 6). 

Nuspojave bDMARD-ova

Inicijalni sigurnosni podaci i sigurnosni profili bDMARD-ovi dobiveni su iz studijskih programa koji su bili ograničenog trajanja i uključivali su ispitanike prema striktnim uključnim i isključnim kriterijima. Više sigurnosnih podataka dobiveno je analizom informacija iz postmarketinških studija i studija s otvorenim produžecima te podacima iz registara bolesnika. Moguće nuspojave bDMARD-ova proizlazile su iz mehanizma djelovanja svakog lijeka (blokada TNF-alfa ili interleukina-6 ili deplecija limfocita CD20+), a uključivale su pojavu malignoma (solidnih tumora ili limfoproliferativnih bolesti), infekcija (reaktivacija latentnih ili oportunističkih mikroorganizama), kardiovaskularnih incidenata (infarkt miokarda ili srčanog zatajivanja), neuroloških simptoma (demijelinizacijska bolest) (7). Svakako moramo uzeti u obzir i brojne rizike koji proizlaze iz primjene csDMARD-ova te nadasve glukokortikoida u srednje visokim i visokim dozama kroz duži vremenski period.

Tuberkuloza

Uzimajući u obzir mehanizam djelovanja inhibitora TNF-alfa, najveći rizik infekcije odnosio se na mikobakterijske infekcije i to one uzrokovane mikobakterijom tuberkuloze. Korištenje inhibitora TNF-alfa povećava rizik novim infekcijama M. tuberkuloze, ali i reaktivaciju latentnog oblika M. tuberkuloze. TNF povećava fagocitne mogućnosti makrofaga, pojačava unutarstanično uništavanje mikobakterija i održava čvrstoću zida granuloma u kojima su mikobakterije začahurene i inaktivne. Blokiranjem TNF-alfa sve tri navedene protumikobakterijske mjere su narušene pa može doći do diseminacije mikobakterije u krv i pojave tuberkuloze (plućnog, ali i izvanplućnog oblika) (8). Da bi se izbjegla tj. smanjila mogućnost pojave latentne tuberkuloze, prije započinjanja liječenja bDMARD-om indiciran je probir na latentnu mikobakteriju tuberkuloze. Mjere probira uključuju radiološku obradu pluća i serološku pretragu na bazi interferona-gama (engl. Interferon-gamma release assay - IGRA). U slučaju pozitivnog testa IGRA prije započinjanja liječenja bDMARD-om indicirana je kemoprofilaksa antituberkulotikom izoniazidom (do sveukupno 6 mjeseci). Po potrebi se indicira i analiza i kultivacija sputuma na mikobakteriju tuberkuloze (9).

Teške bakterijske infekcije

Uspoređujući učestalost pojave teških infekcija (infekcije koje zahtijevaju hospitalizaciju ili i.v. primjenu antibiotika ili čak i smrt), veća je kod bolesnika liječenih bDMARD-ovima u odnosu na one liječene csDMARD-ovima. Podaci se temelje na brojnim provedenim istraživanjima i na informacijama dobivenima iz nacionalnih registara (10).

Virusni hepatitisi (HBV i HCV) i Herpes zoster

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) moguća je kod bolesnika na imunosupresivnoj terapiji (bilo csDMARD-ovima ili bDMARD-ovima). Pogotovo su tome skloni bolesnici s pozitivnim antigenom HBsAg, stoga je probir na latentne virusne infekcije preporučen u većini reumatoloških društava prije započinjanja liječenja bDMARD-ovima. U slučaju pozitiviteta na HBsAg indicirana je terapija antiviroticima i striktno praćenje broja kopija virusne DNA (11).

Profilaktička primjena antivirotika (npr. entekavir) mogla bi spriječiti reaktivaciju latentnog HBV-a, ne samo prije početka primjene inhibitora TNF-alfa već i rituksimaba (12).

Što se pak tiče HCV-a, probir prije početka liječenja bDMARD-ovima je također indiciran, a sigurnija kombinacija lijekova kod bolesnika s infekcijom HCV bi mogla biti ciklosporin i inhibitor TNF-alfa. Primjena rituksimaba nalaže često praćenje broja kopija RNA HCV-a (12).

Herpes zoster

Čini se da rizik pojave herpesa zoster nije učestao niti kod jednog bDMARD-a (13). Veća pojavnost bilježi se kod bolesnika liječenih inhibitorima Janus-kinaze.

SARS-CoV-2

Novi koronavirus COVID-19 koji se najčešće prezentira pneumonijama (od asimptomatskih do teških oblika) u mnogočemu može svojim simptomima oponašati bolesti iz spektra upalnog reumatizma i sustavnih bolesti vezivnog tkiva (mialgije / artralgije, opći konstitucionalni simptomi, miokarditis, citopenije i sl.) (14).

Preporuke brojnih svjetskih reumatoloških društava (ACR - American College of Rheumatology, ARA - Australian Rheumatology Association, BSR - British Society for Rheumatology, EULAR - European League against Rheumatism) usmjerene su na poštivanje općih higijenskih mjera (učestalo pranje ruku, izbjegavanje boravljenja u prostorima s velikim brojem ljudi, izbjegavanje nepotrebnih putovanja i bliskog socijalnog kontakta) i nošenje zaštitnih maski (različitog profila). Ne preporuča se nagli prekid glukokortikoidne terapije, niti preventivno niti u slučaju dokazane infekcije. U slučaju dokazane infekcije COVID-19 preporuča se provesti standardnu praksu prekida bilo konvencionalnih DMARD-ova bilo bioloških DMARD-ova (15-17).

Preporuke Hrvatskog reumatološkog društva su u skladu sa svjetskim preporukama krovnih reumatoloških organizacija

Povećana učestalost infekcijama kod bolesnika liječenih biološkim DMARD-ovima nije zabilježena samo kod onih koji lijekove uzimaju zbog reumatoidnog artritisa, već i kod onih liječenih zbog drugih upalnih reumatskih bolesti. Na tu temu su objavljeni brojni radovi, a analiza 71 randomiziranog kontroliranog ispitivanja (22 760 ispitanika) i 7 otvorenih nastavaka ispitivanja (2 236 ispitanika) i pojavnosti teških nuspojava (ozbiljne infekcije, tuberkuloze i oportunističkih infekcija), kod bolesnika liječenih inhibitorima TNF-alfa (za indikacije RA, psorijatični artritis i ankilozantni spondilitis), utvrdile su veću pojavnost svih infekcija (20%), ozbiljnih infekcija (40%) i tuberkuloze (250%) (18).

Zaključak

Era biološke terapije (biološkim DMARD-ovima) dovela je do značajnog pomaka u liječenju bolesnika s reumatoidnim artritisom i ostalim upalnim reumatskim bolestima. Sve veći postotak bolesnika postiže remisiju ili nisku aktivnost upalnog artritisa što se odražava na povoljan učinak na kvalitetu života i svakodnevno funkcioniranje bolesnika. Biološki DMARD-ovi su potentni lijekovi (inhibitori citokina i proupanih stanica) te osim svojih povoljnih učinaka povremeno mogu uzrokovati neželjene događaje.

Podaci iz dostupnih studijskih, registracijskih programa, produženih, otvorenih ispitivanja te iz registara potvrđuju da bolesnici liječeni bDMARD-ovima (inhibitorima TNF-alfa i ostalim bDMARD-ovima) imaju povećan rizik za infekcije. Rizik je veći ako se uspoređuje s csDMARD-ovima, a podjednak je među svim bDMARD-ovima. Rizik od reaktivacija tuberkuloze je velik kod inhibicije TNF-alfa, no uz dobar probir za latentno kliconoštvo može biti sveden na minimum. Slično je i s probirom na latentnu infekciju HBV i HCV-om. Rizik pojavnosti herpes zostera nije značajan za bDMARD-ove za razliku od inhibitora Janus-kinaze.

Izuzetno je bitno kontinuirano praćenje sigurnosnog profila bioloških lijekova kroz svakodnevnu kliničku reumatološku praksu i redovite kontrole, a ako postoje i kroz registre oboljelih i dugoročne epidemiološke studije.

Literatura

1. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016 Oct 22;388(10055):2023-2038. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30173-8. Epub 2016 May 3.

2. Doran MF, Crowson CS, Pond GR i sur. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls: a population-based study. Arthritis Rheum 2002;46:2287–93.
3. Listing J, Gerhold K, Zink A. The risk of infections associated with rheumatoid arthritis, with its comorbidity and treatment. Rheumatology (Oxford) 2013;52:53–61.
4. Ogdie A, Maliha S, Shin D i sur. Cause-specific mortality in patients with psoriatic arthritis and rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2017;56:907–11.
5. Gossec, L.; Smolen, J.S.; Ramiro, S. i sur. European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2015 update. Ann. Rheum. Dis. 2016, 75, 499–510.
6. Smolen, J.S.; Landewé, R.; Bijlsma, J. i sur. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann. Rheum. Dis. 2020.
7. Barbieri MA, Cicala G, Cutroneo PM i sur. Safety Profile of Biologics Used in Rheumatology: An Italian Prospective Pharmacovigilance Study. J Clin Med. 2020 Apr 24;9(4):1227. doi: 10.3390/jcm9041227.
8. Kindler V, Sappino AP, Grau GE i sur. The inducing role of tumor necrosis factor in the development of bactericidal granulomas during BCG infection. Cell 1989;56:73140
9. Solovic I, Sester M, Gomez-Reino JJ i sur. The Risk of Tuberculosis Related to Tumour Necrosis Factor Antagonist Therapies: A TBNET Consensus Statement. Eur Respir J 2010 Nov;36(5):1185-206. doi: 10.1183/09031936.00028510. Epub 2010 Jun 7.
10. Ozen G, Pedro S, England BR i sur. Risk of Serious Infection in Patients With Rheumatoid Arthritis Treated With Biologic Versus Nonbiologic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs. ACR Open Rheumatol. 2019 Aug 6;1(7):424-432. doi: 10.1002/acr2.11064. eCollection 2019 Sep.
11. Nard FD, Todoerti M, Grosso V i sur. Risk of hepatitis B virus reactivation in rheumatoid arthritis patients undergoing biologic treatment: extending perspective from old to newer drugs. World J Hepatol 2015;7:344.
12. Ying-Ming Chiu, Der-Yuan Chen. Infection Risk in Patients Undergoing Treatment for Inflammatory Arthritis: Non-Biologics Versus Biologics. Expert Rev Clin Immunol. 2020 Feb;16(2):207-228. doi: 10.1080/1744666X.2019.1705785. Epub 2020 Jan 11.
13. Ramiro S, Sepriano A, Chatzidionysiou K i sur. (2017) Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2016 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 76(6):1101–1136
14. Misra DP, Agarwal V, Gasparyan AY i sur. Rheumatologists’ perspective on coronavirus disease 19 (COVID-19) and potential therapeutic targets. Clin Rheumatol. 2020 Apr 10 : 1–8. doi: 10.1007/s10067-020-05073-9
15. EULAR guidance for patients during Covid-19 outbreak. https:// www.eular.org/eular_guidance_for_patients_covid19_outbreak. cfm.
16. BSR guidance for patients during Covid-19 outbreak. https://www. rheumatology.org.uk/News-Policy/Details/Covid19-CoronavirusClin Rheumatol (2020) 39:2055–2062 2061 update-members.
17. ACR guidance for patients during Covid-19 outbreak. https://www. rheumatology.org/announcements.
18. Minozzi S, Bonovas S. Rizik od infekcije korištenjem anti-TNF sredstava kod reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa i ankilozirajućeg spondilitisa: sustavni pregled i metaanaliza Stručnjak za lijekove protiv Saf. 2016. prosinca; 15. (sup1): 11-34. doi: 10.1080 / 14740338.2016.1240783.