Uvod

Jedan od najvećih epidemioloških izazova posljednjih godina počinje koronavirusnom bolešću tijekom 2019.godine (COVID-19 ili 2019-nCoV) uzrokovanom novim koronavirusom (teški akutni respiratorni sindrom koronavirus 2 ili engl. SARS-CoV-2). Prvi puta je problematika novonastale epidemije uočena u Kini, grad Wuhan, provincija Hubei u prosincu 2019. godine, a virus je identificiran kao uzročnik početkom siječnja 2020-te godine (1). Skupina koronavirusa obuhvaća teški akutni respiracijski sindrom (severe acute respiratory syndrome/SARS koji je uzrokovan virusom SARS-CoV-1 i koji nam je poznat od 2002/3. godine a potekao je iz Kine), respiratorni sindrom srednjeg istoka (Middle East respiratory syndrome ili MERS) i novi COVID-19 virus (2).

Oboljeli od infekcije COVID-19 se prvi puta opisuju u Kini, a epidemiološki se povezuju s boravkom na gradskoj tržnici Huanan Seafood Wholesale Market, veleprodajnoj tržnici morskih i drugih živih životinja.

Ljudi se mogu zaraziti udišući zrak iIi dodirujući kontaminirane objekte, s obzirom da je virus detektabilan u aerosolu do tri sata, na kartonskoj ambalaži do 24 sata te do tri dana na plastičnim proizvodima. Bolest je tipično karakterizirana povišenom tjelesnom temperaturom i kašljem, a u težim slučajevima se razvija obostrana upala pluća s otežanim disanjem i nedostatkom zraka što je utvrđeno u oko petine bolesnika prema podacima iz Kine (1). Patološke značajke COVID-19 infekcije su slične SARS-u, koji se očitovao akutnim respiratonim distres sindromom (ARDS-om), a virusi SARS-Cov i SARS-CoV-2 imaju isti mehanizam djelovanja odnosno vežu se za respiracijski epitel pluća putem interakcije virusnih proteina S i receptora za angiotenzin konvertirajući enzim 2 (ACE2) (3). Receptor za ACE2 je utvrđen i u drugim organima, primjerice srcu, stoga SARS-CoV infekcija može uzrokovati inflamaciju miokarda, edem pluća uz akutni respiratorni poremećaj, što je već ranije dokazano na animalnom modelu i humanim autopsijama (3). Osim navedenoga virus može uzrokovati proizvodnju niza citokina nakon zaraze, uzrokujuću “citokinsku oluju” što može uzrokovati ARDS i zatajenje funkcije više organa. Stoga dio bolesnika prilikom nastupa COVID-19 infekcije može imati blage simptome, ali stanje se može naknadno naglo pogoršati s teškom kliničkom slikom i potrebom mehaničke ventilacije (4). Stoga u kliničkom očitovanju postoji kontradikcija jer kod dijela bolesnika virus ne izaziva simptome, a kod drugih izaziva tešku kliničku sliku s negativnim ishodom.

Prva izvješća o infekciji, kao i klinička studija u Kini koja je obuhvaćala 138 hospitaliziranih COVID-19 bolesnika, pokazala je učestalost kardiološke simptomatologije s akutnom srčanom slabošću, šokom i aritmijama u 7,2%, 8,7%, i 16,7% bolesnika (1). Studija Mao i suradnika utvrdila je kod 214 bolesnika da 36,4% inficiranih bolesnika s COVID-19 infekcijom ima zahvaćen i neurološki sustav (5). Neurološke manifestacije infekcije mogu se očitovati specifičnim simptomima poput naglog gubitka mirisa i okusa, novonastale miopatije i moždanog udara do nespecifičnih simptoma poput glavobolje, smetenosti, ili vrtoglavice (5). Nije sasvim jasno jesu li nespecifični simptomi očitovanje same bolesti ili nastaju uslijed sistemskog upalnog odgovora i vaskulitisa (5). Specifični simptomi naglog gubitka okusa i mirisa te novonastala miopatija javljaju se rano u kliničkom tijeku COVID-19 infekcije u odnosu na SARS gdje se ovi simptomi javljaju u kasnijem tijeku potvrđene bolesti (2). U literaturi se opisuju patohistološki nalazi virusne infiltracije i moždanog debla, stoga u sklopu pandemije COVID-19 tijekom kliničke procjene treba primarno uključiti i centralni živčani sustav uz kardiorespiratorni (6).

Iznimno je bitno da se zdravstveni radnici u postupku zbrinjavanja svih bolesnika, a ne samo onih sa sumnjom na tipičnu infekciju COVID-19 virusom, pridržavaju svih epidemioloških preporuka zaštite jer ukoliko se isto ne primjenjuje mogu nehotice ugroziti sebe kao i prenijeti infekciju ostalim bolesnicima i suradnicima (4). Prikazujem slučaj bolesnice koja se prezentirala u hitnoj službi kao novonastala hipertenzija s elementima hipertenzivne krize i tranzitornom ishemijskom atakom kao prvim očitovanjem COVID-19 infekcije.

Prikaz slučaja

Bolesnica stara 59 godina javila se u Hitnu internu KB Merkur radi novonastale glavobolje trajanja tri dana. Prethodno je bila zdrava, ne uzima lijekove osim povremeno rijetko diazepam 2 mg i naproksen 550mg (koji sada nije uzela). Glavobolja je počela tijekom vikenda, nije prolazila te je bolesnica prema savjetu supruga koji je hipertoničar izmjerila krvni tlak s vrijednosti koja se nalazila unutar 3. stupnja hipertenzije. Uzela je antihipertenzivnu terapiju koju suprug uzima (ACEI), na što je glavobolja i dalje bila prisutna no manje izražene. Dan nakon početka tegoba (dan 2) u večernjim satima oko 22.30 h počinje osjećati da teže izgovara riječi, ima osjećaj „utrnulosti“ jezika, naglo nastalu slabost obje ruke i noge te suprug zove hitnu medicinsku pomoć (HMP) grada koja ordinira radi hipertenzivne krize sljedeću terapiju: nitroglicerinski potisak x1 sublingvalno, diazepam 5 mg i amlodipin 5 mg na što je kontrolni krvni tlak 170/80mmHg, a neurološke tegobe se povlače osim osjećaja usporenog izgovaranja riječi. Bolesnici je savjetovana daljnja obrada na hitnoj neurologiji no kako se bolje osjećala na primijenjenu terapiju odlučila je javiti se nadležnom obiteljskom liječniku, a u slučaju pogoršanja ili ponovnog javljanja neuroloških tegoba da će se uputiti s HMP na pripadajuću hitnu neurologiju. Tijekom slijedećeg dana vrijednosti krvnog tlaka bile su unutar normotenzije, no bolesnica je i dalje imala povremene dizartrije u trajanju 5 ─ 10 minuta i povremene glavobolje u trajanju 3 ─ 4 sata. Stoga se sama javlja na hitnu pripadajuću neurologiju u KB Dubrava (dan 3, ponedjeljak). Radi epidemiološke situacije s COVID-19 i preustroja KB Dubrava, upućena je u drugu Ustanovu koja ima hitnu neurologiju gdje je čekala neko vrijeme, a potom bolesnica samoinicijativno dolazi u treću Hitnu službu odnosno KB Merkur u poslijepodnevnim satima isti dan. Prolazi sustav Trijaže na ulazu bolnice s dobivanjem zaštitne maske, primjenom higijenskih uputa dezinfekcije ruku, mjerenjem temperature (afebrilna) i ispunjavanjem obrasca u kojem potvrđuje potpisom da je epidemiološka anamneza bolesnice negativna za COVID-19. Subjektivno bolesnica navodi glavobolju najizraženiju u području prednjeg dijela glave, i da unazad tri dana ima novoutvrđen visok tlak (do 185/95 mmHg). Negira mučnine i povraćanje, alergije, kao i akutnu respiracijsku infekciju. Negira povišenu tjelesnu temperaturu, nema kašalj niti kratak dah, primjerenih je navika (ne konzumira alkohol, ne puši cigarete/prestala prije 10-tak godina), urednih je funkcija. Bolesnica je uredne tjelesne težine s idealnim indeksom tjelesne mase (ITM) 22,3 kg/m², afebrilna je (temperatura tympani 36,6^oC), urednog kliničkog statusa glave, bez vaskularnih šumova nad karotidama, područje sinusa je bilo bezbolno kao i područje vratne kralježnice. Status srca i pluća te trbuha bio je uredan, bez edema. Neurološki je bolesnica bila bez jasnih ispada, uredne reakcije akomodacije i bulbomotorike, bez dizartrije, dvoslika i nistagmusa, bez patoloških refleksa, bez ispada senzibiliteta uz krvni tlak (prosjek tri mjerenja) 183/90mmHg i frekvencije 72/min. Nakon ordiniranja fiksne kombinirane antihipertenzivne terapije ACEI/antagonist kalcija u dozi 5/5 mg upućena je na daljnju obradu. Nalazi hitne laboratorijske obrade bili su uredni (hemoglobin (147g/L), trombociti (201x10⁹/L), glukoza (5,5 mmol/L), ureja (5,9 mmol/L), kreatinin (59 μmol/L), natrij (143 mmol/L), kalij (4m1mmol/L), kalcij (2,28 mmol/L), bilirubin (5 umol/L), AST (31 U/L), LDH (206 U/L), CRP (2,8 mg/L)) uz uredne i koagulacijske parametre (PV i APTV 1), urin bez proteina i eritrocita.

U nalazima je uočen diskretno samo niži broj leukocita (3,14x10⁹/L; ref. vrijednosti 3,4 ─ 9,7x10⁹/L) uz urednu distribuciju neutrofila (44,6%) i limfocita (45,5%). Nalaz EKG-a (sinus ritam, 72 u min) kao i nalaz RTG pluća i srca bio je uredan (bez infiltrata, bez zastoja, uredna veličina srca). Tijekom kontrolnog mjerenja krvnog tlaka bolesnica razvija ponovno prolaznu dizartriju i smetenost kroz 5 ─ 10 minuta, bez drugih neuroloških simptoma te se sa sumnjom na lakunarni infarkt (male arterija subkortikalnog područja) uputi na hitni MSCT mozga koji ne nalazi svježe ishemije, krvarenja niti ekspanzivnog procesa. Nakon uvida u sve tražene nalaze i ponovljenog mjerenja krvnog tlaka i bez neuroloških simptoma bolesnica ima kontrolni krvni tlak 147/88 mmHg uz preporuku nastavka fiksne antihipertenzivne terapije obzirom na novo verificiranu hipertenziju s hipertenzivnom krizom i tranzitornom ishemijskom atakom te potrebe daljnje obrade neurologa/hitna neurologija (MR mozga, TCD - . transkranijski dopler..).

Dva dana nakon pregleda u Hitnoj službi KB Merkur bolesnica je od nadležnog obiteljskog liječnika upućena na testiranje na COVID-19, radi početnih blagih respiratornih simptoma gornjih dišnih putova (bez temperature) i naknadno utvrđene pozitivne epidemiološke anamneze o mogućem kontaktu u obitelji s COVID-19 infekcijom (tjedan dana prije pojave neuroloških simptoma i hipertenzivne krize). Epidemiološka služba nakon dva dana od uzimanja brisa javlja da je nalaz brisa na COVID-19 kod bolesnice pozitivan nakon čega se primijenjene mjere samoizolacije u kućnim uvjetima. Tijek bolesti kod bolesnice koja je bila u samoizolaciji kod kuće se komplicira dispnejom i to šesnaesti dan od potvrde infekcije, zbog čega je bolesnica hospitalizirana kroz sedam dana u jednoj od COVID bolnica. Radilo se o blažem obliku koji nije zahtijevao respiracijsku podršku. Bolesnica više nije imala neuroloških simptoma .

Rasprava

Dobro je poznato da su bolesnici s COVID-19 infekcijom i preegzistirajućom kardiovaskularnom bolešću pod povišenim rizikom od neželjenih kliničkih ishoda (1). Manje je poznata povezanost same infekcije s drugim očitovanjima bolesti, poput neuroloških manifestacija infekcije, koje se mogu očitovati specifičnim i nespecifičnim simptomima (5). Prikazana bolesnica imala je nespecifičan simptom glavobolje i tranzitorne ishemijske atake uz novoverificiranu hipertenziju koja se očitovala izmjerenim sistoličkim krvnim tlakom >180mmHg. Kod prikazane bolesnice nespecifični simptomi su vrlo vjerojatno bili očitovanje same bolesti za koju nismo tada imali još potvrdu, a nisu bili uzrokovani sistemskim upalnim odgovorom obzirom na mirne upalne parametre (CRP 2,8 mg/L). Specifične simptome naglog gubitka okusa i mirisa te novonastalu miopatiju, koji se mogu javiti rano u kliničkom tijeku COVID-19 infekcije (2) prikazana bolesnica nije imala.

Mao i suradnici pokazali su da su neurološki simptomi češći u bolesnika s izraženom COVID-19 infekcijom (30,2% kod bolesnika koji nemaju teški oblik, u odnosu na 45,5% u bolesnika s teškim oblikom bolesti) (5). Autori su definirali  stupanj COVID-19 infekcije od blagog (koji ne zahtijeva respiratornu intervenciju), srednje teškog (koji zahtijeva neki respiratorni suport) i teški (zahtijeva mehaničku ventilaciju). Uočena je visoka pojavnost neuroloških zbivanja poput moždanog udara i ataksije kod osoba s teškim oblikom bolesti, koji su imali značajno češće i ostale pridružene bolesti poput hipertenzije i kardiovaskularnih bolesti (5, 7). Prema autorima iste studije malo je vjerojatno da se radi o direktom učinku same infekcije, dok je vjerojatnija patohistološka zahvaćenost u sklopu vaskulitisa u podlozi neuroloških zbivanja uzrokovanog virusom SARS_CoV-2 i COVID-19 infekcijom. Daljnje studije pokazati će hoće li i neuropatija biti navedena kao rijetko očitovanje COVID-19 infekcije (8, 9).

Studija kliničkih očitovanja infekcije na drugom kraju svijeta u New Yorku na 393 bolesnika navodi prosječnu dob bolesnika zahvaćenih COVID-19 infekcijom od 62,2 godine, 60,6% muškog spola, 35,8% debelih. Kašalj i temperatura bili su prisutni u 79,4% i 77,1% bolesnika, dispneja u 56,5%, mialgija u 23,8%, diareja u 23,7% i mučnina/ povraćanje u 19,1% bolesnika. Nisu opisana neurološka očitovanja bolesti. U laboratorijskim nalazima 90% bolesnika imalo je limfopeniju, 27% trombocitopeniju, a mnogi od bolesnika imali su povišene jetrene testove i testove upale (10). Prikazana bolesnica nije imala  niti jedan od navedenih poremećenih laboratorijskih nalaza, kao niti tipičnu kliničku sliku infekcije COVID-19 virusom, nego se očitovala novonastalom hipertenzijom s hipertenzivnom krizom i tranzitornom ishemijskom atakom kao prvim očitovanjem ove infekcije. Ordinirana je terapija prema smjernicama ESH-a koja je i nastavljena obzirom da nema dokaza koji potvrđuju da terapija ACE-inhibitorima ili blokatorima angiotenzinskih receptora (ARB-ovima) utječe na učestalost i/ili tijek infekcije COVID-19 (11).

Borba protiv SARS-CoV-2 predstavlja izazov u svakodnevnoj praksi. Multidisciplinarni pristup uz suradnju svih sustava zdravstvene zaštitne pokazao je na primjeru Republike Hrvatske da se može postići kontrola širenja bolesti, ukoliko se svi djelatnici zdravstvenog sustava kao i opća javnost pridržava preporučenih mjera koje će u budućnosti činiti svakodnevnicu našega rada. Potrebno je naglasiti da tipičnu sliku respiratorne infekcije s temperaturom svi znamo, no u slučaju atipične kliničke slike kao kod prikazane bolesnice izazovi svakodnevne medicine su više nego očiti.

Zaključak

Obzirom na različitost kliničke pojavnosti i na nedostatak dijagnostičkih postupnika u postupanju s bolesnicima koji nemaju tipične simptome, u slučajevima hitnoće obavezno je postupati prema poznatim smjernicama. U ovoj pandemiji COVID-19 infekcije u hitnim službama pozornost je potrebno usmjeriti osim na simptome zahvaćenosti respiratornog sistema (što je tipično kliničko očitovanje) i na kardiovaskularne te neurološke simptome koji mogu biti prvo očitovanje COVID-19 infekcije.

Potrebno je naglasiti važnost međusobne komunikacije i suradnje s epidemiolozima, posebice kod atipičnih očitovanja infekcije COVID-19, kao što je bio slučaj ove bolesnice, kojoj je kasnije utvrđena pozitivnu epidemiološka anamneza o bolesti.

Infekcija virusom COVID-19 predstavlja novo poglavlje u svakodnevnom zbrinjavanju bolesnika, posebice onih u hitnim službama. Trijaža bolesnika koji se javljaju u hitne službe, a koji nemaju dokazanu infekciju COVID-19 virusom i tipične kliničke respiratorne simptome infekcije predstavlja izazov u svakodnevnom radu. Temeljem dodatnih analiza Instituta Ruđer Bošković dokazano je da je virus COVID-19 transferirao u Hrvatsku iz Austrije i sjeverne Italije a ne direktno iz Kine.

Literatura

1. Wang D, Hu B, Hu C,i sur. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus–Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020; 323(11):1061–1069. doi:10.1001/jama.2020.1585
2. Wit E D, Doremalen N. V, Falzarano D, Munster VJ. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses. Nat Rev Microbiol 2016; 14:523–534.
3. Oudit GY, Kassiri Z, Jiang C, i sur. SARS-coronavirus modulation of myocardial ACE2 expression and inflammation in patients with SARS. Eur J Clin Invest 2009; 39:618–625.
4. Huang C, Wang Y, Li X, i sur. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395:497–506.
5. Mao L, Jin H, Wang M, I sur. Neurologic manifestations of hospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. Published online April 10, 2020. doi:10.1001/jamaneurol.2020.1127
6. Li Y-C, Bai W-Z, Hashikawa T. The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID-19 patients. J Med Virol 2020. doi:10.1002/jmv.25728
7. Guan WJ , Ni ZY , Hu Y, i sur. China Medical Treatment Expert Group for Covid-19. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020. doi:10.1056/NEJMoa2002032
8. Bikdeli B, Madhavan MV, Jimenez D, i sur. COVID-19 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow-up. JACC 2020, April. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.04.031
9. Pleasure SJ, Green A, Josephson A. The Spectrum of Neurologic Disease in the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Pandemic Infection Neurologists Move to the Frontlines. JAMA Neurol 2020, April 10. doi:10.1001/jamaneurol. 2020.1065
10. Goyal P, Choi J, Pinheiro LC i sur. Clinical characteristcs of Covid-19 in New York City. NEJM 2020, April 17, DOI: 10.1056/NEJMc2010419.
11. Statement by the ESH: https://www.eshonline.org/spotlights/esh-statement-on-covid-19/