Uvod

S obzirom da točan nastanak i etiologija bolesti nisu poznati, a smatra se da su imuno posredovani i s obzirom na to da veliki dio terapije, koja se primjenjuje u liječenju multiple skleroze, djeluje imunomodulirajuće (IMT) i imunosupresivno, postavlja se pitanje stupnja ugroženosti bolesnika koji boluju od multiple skleroze za vrijeme pandemije COVID-19.

Bolest koronavirusa 2019 (COVID-19) je infektivna bolest uzrokovana virusom SARS-CoV-2 koji je otkriven krajem 2019. godine u Kini, od kuda se bolest proširila svijetom. Sredinom ožujka 2020. godine, Svjetska zdravstvena organizacija proglasila je pandemiju te je samim time cijeli zdravstveni sustav suočen s novom bolešću, njenim komplikacijama, a time i utjecajem na različite kronične bolesti. Klinička slika bolesti varira od blaže do teške. Najčešće se bolest manifestira respiratornim simptomima (povišena tjelesna temperatura, kašalj, otežano disanje), a rjeđe probavnim simptomima i smanjenim osjetom mirisa i okusa. U težim slučajevima bolesti može doći do pneumonije, sindroma akutnog respiratornog distresa te kod nekih bolesnika i do smrti. U ovom trenutku, brojni zdravstveni djelatnici ulažu velike napore u znanstvene spoznaje o samom virusu, liječenju te otkrivanju eventualne etiološke terapije i cjepiva. Multipla skleroza (MS) je kronična autoimuna bolest središnjeg živčanog sustava koja može biti različitog tijeka i prognoze. Karakterizirana je razdobljima pogoršanja (relapsi) i remisije. S obzirom da točan nastanak i etiologija bolesti nisu poznati, a smatra se da su imuno posredovani i s obzirom na to da veliki dio terapije, koja se primjenjuje u liječenju multiple skleroze, djeluje imunomodulirajuće (IMT) i imunosupresivno, postavlja se pitanje stupnja ugroženosti bolesnika koji boluju od multiple skleroze za vrijeme pandemije COVID 19. Brojna nacionalna i međunarodna društva donijela su vlastite preporuke i smjernice za liječenje multiple skleroze za vrijeme pandemije COVID 19 kako bi olakšali donošenje odluka neurolozima. Unatoč navedenim smjernicama, ima još puno otvorenih pitanja te je važan individualan pristup bolesniku kao i izvještavanje o novim saznanjima.

Multipla skleroza i rizik od infekcije

Osobe koje boluju od MS-a, u odnosu na opću populaciju. prema nekim podacima imaju veći broj prijama u jedinice intenzivnog liječenja u slučaju infekcija kao i veći broj smrtnosti nakon godine dana.

Općenito, smatra se da su bolesnici koji boluju od multiple skleroze skloniji infekcijama. Prema određenim podacima, bolesnici koji boluju od MS-a skloniji su određenim infekcijama u odnosu na opću populaciju (posebno kod slučaja višeg stupnja invalidnosti). Neovisno o COVID-19, smatra se da su starija dob, muški spol, viši stupanj invalidnosti i niži socioekonomski status povezani s povećanom stopom hospitalizacije. Osobe koje boluju od MS, u odnosu na opću populaciju. prema nekim podacima imaju veći broj prijama u jedinice intenzivnog liječenja u slučaju infekcija kao i veći broj smrtnosti nakon godine dana. Sukladno navedenom, bolesnicima se preporuča da se strogo pridržavaju mjera opreza protiv infekcije. To uključuje mjere povećanja socijalne distance, učestalo pranje ruku sapunom i korištenje dezinficijensa na bazi alkohola. Ako je moguće, preporuča se da osobe koje boluju od MS-a rade od kuće. Ako je neophodno korištenje javnog prijevoza, preporuča se korištenje zaštitnih maski i sredstva za čišćenje ruku. Važno je bolesnike educirati o samoj bolesti te ih upozoriti da se jave liječniku u slučaju pojave simptoma COVID-19.

Liječenje akutnog relapsa

Važno je imati na umu da primjena kortikosteroida ipak djeluje imunosupresivno te da u određenih bolesnika može dovesti i do reaktivacije herpes virusa.

Akutne infekcije mogu pogoršati simptome MS-a i izazvati tzv. pseudorelaps te je zato važno uzeti dobru anamnezu. Najčešće se relaps liječi intravenskim visokim dozama kortikosteroida koji dovode do poboljšanja relapsa. Važno je imati na umu da primjena kortikosteroida ipak djeluje imunosupresivno te da u određenih bolesnika može dovesti i do reaktivacije herpes virusa. Pri donošenju odluke treba na umu imati i samu težinu relapsa. Sukladno navedenom preporuča se (koliko je moguće) izbjegavati primjenu visokih doza kortikosteroida. Trenutno nema dokaza koji bi upućivali na to da intravenski imunoglobulin (IVIG) ili plazmafereza nose bilo kakav dodatni rizik od infekcije COVID-19. Međutim, upotreba IVIG-a mora se temeljiti na individualnim potrebama pacijenta te treba izbjegavati neselektivnu upotrebu. Plazmafereza i IVIG bi trebali biti indicirani kod pacijenata s akutnim egzacerbacijama bolesti.

Imunomodulatorna terapija i COVID-19

Određeni dio IMT-a ima imunosupresivne učinke koji variraju djelujući na broj limfocita, migraciju, proliferaciju i funkciju limfocita što pridonosi i samom povećanom riziku za infekcije, uključujući respiratorne virusne infekcije.

Odluku o započinjanju i nastavku IMT-a nije lako donijeti. Za sada nam o tome svjedoči nekoliko faktora koji uključuju: čimbenike vezane za bolesnika (npr. dob i komorbiditeti koji povećavaju rizik za težu infekciju), čimbenike vezane za aktivnost bolesti (aktivnost bolesti prije započinjanja liječenja, u prethodnih godinu dana, tijek bolesti, stupanj oštećenja), čimbenike vezane uz lijek (npr. rizik relapsa nakon prekida uzimanja terapije) (slika 1).

Pri započinjanju, promjeni ili nastavku terapije, jako je važno znati mehanizam djelovanja lijeka (tablica 1). Određeni dio IMT-a ima imunosupresivne učinke koji variraju djelujući na broj limfocita, migraciju, proliferaciju i funkciju limfocita što pridonosi i samom povećanom riziku za infekcije, uključujući respiratorne virusne infekcije. Sukladno tome, pretpostavlja se da osobe koje se liječe takvom terapijom imaju osnovanu sumnju za povećan rizik od infekcije COVID-19, no navedena pretpostavka još nije dokazana. Razmatrajući vrste IMT-a koja se aktualno primjenjuje kod većine bolesnika, rizik nastavka IMT-a nadmašit će rizik prekidanja IMT-a zbog rizika od moguće COVID-19 infekcije. Trenutni savjeti o izboru i nastavku IMT-a navedeni su u tablici 2.

Ako razmišljamo o uvođenju terapije u mladih zdravih osoba, preporuča se interferon beta, glatiramer acetat i teriflunomid. Kod njih je potrebno periodično praćenje biokemijskih parametara, a također imaju imunomodulatorni učinak bez povećanog rizika od sistemskih  infekcija te se njihova primjena može započeti i nastaviti za vrijeme ove pandemije.

Ako je potrebno započinjanje ili promjena terapije kod visokoaktivne bolesti, preporuča se natalizumab u odnosu na ostalu terapiju koja djeluje na depleciju limfocita (alemtuzumab, kladribin, ocrelizumab) jer kod primjene natalizumaba ne dolazi do prolongirane imunodeplecije, a rizik od sistemne infekcije je manji. Ipak, pri primjeni natalizumaba treba imati na umu rizik od progresivne multifokalne leukoencefalopatije.

Nastavak IMT-a (posebno one koja djeluje na depleciju limfocita) se ne preporuča. Nakon primjene alemtuzumaba i kladribina dolazi do prolazne limfopenije nakon svakog ciklusa liječenja. Preporuča se odgoditi liječenje do drugog ili sljedećeg ciklusa. Terapija koja dovodi do deplecije limfocita, vezajući se na CD20 receptor (okrelizumab, rituksimab), obično se dozira redovito svakih 6 mjeseci. Deplecija B stanica često traje mnogo duže od planiranog intervala doziranja te se u ovom slučaju savjetuje razmotriti eventualno produljenje intervala do sljedeće doze. To posebno vrijedi za one bolesnike koji pokazuju depleciju B stanica (mjerenu razinom CD19+ ili CD20) prije sljedećeg ciklusa i one osobe koje imaju nisku razinu imunoglobulina IgG. Za obrazac odgode ili produljenja intervala za primjenu sljedeće doze nije sigurno da li dokazano smanjuje i rizik od COVID-19, ali ovo je metoda kojom se definitivno smanjuje potreba dolaska u bolnicu, a time i mogućnost zaraze.

Tablica 1. Kratki pregled mehanizma djelovanja imunomodulatorne terapije.  

Lijek	Mehanizam djelovanja
Interferon beta	Imunomodulacija (bez imunosupresije), pleiotropni učinak
Glatiramer acetat	Imunomodulacija (bez imunosupresije), pleiotropni učinak
Teriflunomid	Inhibitor dihidroorotat dehidronaze, antiproliferativno djelovanje
Dimetil fumarat	Pleiotropni učinak, aktivator NRF2
Natalizumab	Anti VLA-4, selektivni inhibitor adhezije molekula
S1P moduatori (fingolimod, siponimod)	Selektivni SP modulator, spriječava izlazak limfocita iz limfnih čvorova
Anti CD20 (okrelizumab, rituksimab, ofatumumab)	Deplecija B stanica
Kladribin	Selektivna deplecija T i B stanica
Mitoksantron	Imunološka deplecija (inhibitor topoizomeraze)
Alemtuzumab	Anti CD52, neselektivna imunološka deplecija

Prilagođeno prema: Giovannoni G et al. The COVID-19 pandemic and the use of MS disease-modifying therapies. Mult Scler Relat Disord. 2020 Mar 27.

Tablica 2. Liječenje multiple skleroze za vrijeme COVID-19 pandemije. 

Stupanj rizika za imunosupresiju	Započinjanje terapije	Pacijenti koji već uzimaju IMT
Bez rizika za imunosupresiju
Interferon beta	Moguće kao i inače	Nastavak liječenja
Glatiramer acetat	Moguće kao i inače	Nastavak liječenja
Nizak stupaj rizika za  imunosupresiju
Teriflunomid	Moguće kao i inače	Nastavak liječenja; pratiti na razinu neutrofila ( >1000/mm3)
Dimetil fumarat	Moguće kao i inače	Nastavak liječenja; razina limfocita (>500-800/mm3)*
Natalizumab	Moguće kao i inače	Nastavak liječenja;  potrebno razmisliti o produljenju razmaka između pojedinih doza
Sredniji stpanj rizika  za imunosupresiju
Modulatori S1P receptora (fingolimod, siponimod)	Potrebno razmisliti o odgađanju  započinjanja IMT ili o zamjeni izbora lijeka uz omjer koristi i rizika	Nastavak terapije; potrebno pratiti razinu limfocita (>200-300/mm3)*
Anti CD20 (okrelizumab, rituksimab)	Potrebno razmisliti o odgađanju  započinjanja IMT ili o zamjeni izbora lijeka uz omjer koristi i rizika	Potrebno razmisliti o produljenju razmaka između pojedinih doza uz praćenje razine CD19+ limfocita uz omjere koristi/rizika i periodične provjere
Visoki stupanj rizika za imunosupresiju
Kladribin	Ne preporuča se; potrebno razmisliti o zamjeni izbora lijeka	Preporuča se odgoditi daljnje cikluse uz omjere koristi/rizika i periodične provjere
Alemtuzumab	Ne preporuča se; potrebno razmisliti o zamjeni izbora lijeka	Preporuča se odgoditi daljnje cikluse uz omjere koristi/rizika i periodične provjere
Autologna transplaNtacija matičnih stanica	Ne preporuča se; potrebno razmisliti o zamjeni izbora liječenja	Ne preporuča se

* može se razmisliti o smanjenju doze u slučaju razina bliskih donjoj granici (iako nema dokaza za ovaj postupak)

Prilagođeno prema: Brownlee W, Bourdette D, Simon Broadley et al. Treating multiple sclerosis and neuromyelitis optica spectrum disorder during the COVID-19 pandemic. Neurology. 2020 Apr 2.

Liječenje bolesnika koji boluje od COVID-19 i multiple skleroze

U slučaju da se radi o blažem obliku bolesti COVID-19 kod osobe koja od ranije boluje od multiple skleroze, ovisno o vrsti IMT-a, može se razmisliti o eventualnom nastavku IMT-a. Preporuča se prekinuti liječenje IMT-a kod bolesnika koji uzimaju onu terapiju s većim stupnjem imunosupresije, bolesnika koji imaju neke od čimbenika rizika (starija dob, kronične plućne bolesti, pušenje, povećana tjelesna težina) ili u slučaju pogoršanja tijeka COVID-19. Prekid terapije bi trebao trajati 4 tjedna ili sve do prestanka simptoma bolesti. U slučaju obustave imunomodulatorne terapije, treba na umu imati i moguće pogoršanje bolesti zbog tzv. rebound fenomena. To je posebno izraženo nakon prestanka uzimanja fingolimoda i natalizumaba.

Cijepljenje i MS

Trenutno ne postoji cjepivo za COVID-19. Inače cijepljenje štiti od raznih infekcija. U ovoj situaciji, kod ovih osoba, preporuča se upotreba samo inaktiviranih cjepiva.

Zaključak

Smatra se da su osobe koje boluju od multiple skleroze pod povećanim rizikom od svih infekcija pa tako i COVID-19, iako za sada nema direktnih dokaza iz kliničkih iskustava. Ovisno o djelovanju IMT-a, određeni bolesnici se mogu smatrati nižeg i višeg stupnja rizika za COVID-19. Samom riziku ne pridonose samo MS i njeno liječenje već i ostali čimbenici poput drugih komorbiditeta, navika i dobi. S obzirom na navedeno, neizostavna je komunikacija bolesnika s nadležnim neurologom. Ona bi se svakako trebala omogućiti putem telefona i/ili gdje je moguće putem telemedicine. Ako je dolazak u bolnicu neophodan, preporuča se također telefonski prije dolaska razgovarati s neurologom kako bi se izbjegao nepotreban dolazak u bolnicu, a time i veća mogućnost zaraze.

Literatura

1. Giovannoni G et al. The COVID-19 pandemic and the use of MS disease-modifying therapies. Mult Scler Relat Disord. 2020 Mar 27. https://doi.org/10.1016/j.msard.2020.102073. Dostupno na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7138156/. Pristupljeno 14.04.2020.
2. Brownlee W, Bourdette D, Simon Broadley et al. Treating multiple sclerosis and neuromyelitis optica spectrum disorder during the COVID-19 pandemic. Neurology. 2020 Apr 2. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009507. Dostupno na: https://n.neurology.org/content/early/2020/04/01/WNL.0000000000009507. Pristupljeno 14.04.2020.
3. www.ean.org. Filippi M, Hochmeister S, Oreja-Guevara C, Tanasescu R, Wiendl H. EAN MS & Immunology Scientific Panel: Immunotherapy for patients with neuroimmunological disorders during the COVID-19 pandemic. Dostupno na: https://www.ean.org/fileadmin/user_upload/ean/ean/EANcore_COVID 19/recommendations___guidelines/Guidelines_for_neurological_disorders_immuntherapy_and_COVID19_final.pdf. Pristupljeno 11.04.2020.
4. Pérez CA. Looking ahead: The risk of neurologic complications due to COVID-19. Neurol Clin Pract Apr 2020. https://doi.org/10.1212/CPJ.0000000000000836. Dostupno na: https://cp.neurology.org/content/early/2020/04/08/CPJ.0000000000000836. Pristuljeno 14.04.2020.