Virus se prenosi primarno fekooralnim putem. Bolest se manifestira povraćanjem, proljevom i povišenom tjelesnom temperaturom i traje tri do osam dana. Teški slučajevi karakterizirani su dehidracijom i elektrolitskim disbalansom. U svakodnevnoj dijagnostici primjenjuju se ELISA test i lateks aglutinacija. Rehidracija i korekcija elektrolitskog disbalansa primarni su cilj liječenja, što se najčešće može postići primjenom peroralnih rehidracijskih otopina. Glavni način prevencije trebalo bi biti cijepljenje, koje omogućava gotovo potpunu zaštitu od teških rotavirusnih infekcija. Trenutačno postoje dva glavna cjepiva za oralnu primjenu, koja još nisu u široj primjeni. Crijevne infekcije jedan su od glavnih javnozdravstvenih problema širom svijeta.(1) Smatra se da su virusi uzročnici 30-40% akutnih crijevnih infekcija. Među njima su po učestalosti i težini kliničke slike najznačajniji rotavirusi, a slijede crijevni adenovirusi. Rotavirus (RV) je najvažniji uzrok teških gastroenteritisa s dehidracijom u djece mlađe od 5 godina, u svim socioekonomskim skupinama i u svim područjima svijeta.(2) Godišnje se približno 139 milijuna slučajeva gastroenteritisa, 25 milijuna posjeta klinici, dva milijuna hospitalizacija i 440.000 smrti djece mlađe od 5 godina pripisuje RV. Odgovoran je za približno 6% ukupne smrtnosti kod djece ove dobi, primarno u zemljama u razvoju.(3) Osim toga, ima i značajan ekonomski utjecaj zbog medicinskih troškova za obitelji, zdravstveni sustav i društvo u cjelini.(4,5) Virus je prvi put viđen 1973. godine elektronskim mikroskopom, u bioptatu sluznice dvanaesnika u šest od devetero djece s akutnim gastroenteritisom.(6) Zbog svog izgleda - sličan kotaču s prečkama - nazvan je rotavirus (Slika 1). Od tada do danas otkrilo se mnogo o replikaciji virusa, patogenezi proljeva koji uzrokuje i imunosti, ali se liječenje nije puno promijenilo. Današnja klinička istraživanja usmjerena su primarno na razvoj i usavršavanje cjepiva s ciljem sprječavanja teških RV gastroenteritisa s dehidracijom.

O virusu

Rotavirusi spadaju u Reoviridae, porodicu dvolančanih, segmentiranih RNA virusa, bez ovojnice. Sastoji se od tri koncentrična proteinska omotača koji omeđuju 11 segmenata dvolančane RNA. Ovi segmenti kodiraju šest strukturalnih proteina (VP1 do VP4, VP6 i VP7) i šest nestrukturalnih proteina (NSP1 do NSP6). Iz tanke vanjske kapside izlazi 60 VP4 šiljaka, koji strše iz viriona. Virion rotavirusa je čestica oko 70 nm u promjeru, bez VP4 šiljaka (Slika 2).(7) Rotavirusi se klasificiraju u G-tipove (G1-G15, VP7-specifični), P-tipove (P[1]-P[24], VP4-specifični), i skupine (A-G, VP6-specifične). Najčešći su G-tip 1 do 4 i 9, i P-tip 1A i 1B. Skupina A-virusa glavni je uzrok rotavirusnih proljeva širom svijeta. Rotavirus može preživjeti satima na rukama i danima na čvrstim površinama, kao što su igračke ili površine za pripremu hrane.(8) Teško se inaktivira fluorokarbonima, eterom i klorom u koncentracijama koje se uobičajeno koriste za tretiranje otpadnih voda i vode za piće. Inaktiviraju ga neki antiseptični agensi koji sadrže relativno visoke koncentracije alkohola (>40%) ili slobodnog klora. Preživljenje RV u okolišu značajno je smanjeno pri visokoj relativnoj vlažnosti zraka.(9)

Imunost

Poznato je da reinfekcija RV rezultira blagom ili blažom rotavirusnom infekcijom od prethodne i da gotovo sva djeca steknu potpunu imunost nakon samo nekoliko infekcija.

Imunosni mehanizmi koje inducira prirodna RV infekcija samo su djelomično poznati. Ukupni serumski RV IgA, mjereni kratko nakon infekcije, najbolji su markeri zaštite od rotavirusa. Poznato je da reinfekcija RV rezultira blagom ili blažom rotavirusnom infekcijom od prethodne i da gotovo sva djeca steknu potpunu imunost nakon samo nekoliko infekcija. Rijetko se dogodi da djeca dobiju simptomatsku infekciju s istim serotipom virusa dva puta tijekom jedne rotavirusne sezone, ali je lako moguće da dijete oboli od simptomatske RV infekcije (s istim serotipom) godinu dana nakon primoinfekcije.(10)

Epidemiologija

Gotovo sva djeca do pete godine života dožive susret s rotavirusom. Virus najčešće pogađa dojenčad i djecu od šest mjeseci do dvije godine, iako djecu siromašnije populacije i ranije. Najčešći je uzrok nozokomijalno stečenih infekcija u djece (12) i važan uzrok akutnog gastroenteritisa kod djece koja pohađaju kolektiv. Oko 2,5% sve hospitalizirane djece otpada na djecu oboljelu od RV gastroenteritisa. Približno će 20% odraslih ukućana koji su u kontaktu s oboljelim djetetom razviti simptomatsku infekciju. Opisuje se i kao uzročnik proljeva kod putnika. Prijenos je fekooralnim putem, ali vrlo je vjerojatan i kapljični put prijenosa bolesti. Iako rijetke, opisane su i epidemije zaraženom vodom i hranom. Većina infekcija kod ljudi posljedica je izravnog ili neizravnog kontakta sa zaraženim osobama. RV je prisutan u visokom titru u stolici zaraženog bolesnika s proljevom. U zemljama s umjerenom klimom, RV uzrokuje porast broja hospitalizirane djece zbog dehidracije uzrokovane gastroenteritisom tijekom hladnijih mjeseci u godini.(13) Sezonska pojavnost slabije je izražena u tropskim područjima, ali je infekcija RV ipak češća tijekom hladnijih, suhih mjeseci.

Klinička slika

RV gastroenteritis kod djece obično počinje povraćanjem i vrućicom, koji traju 2 do 3 dana, a vrlo brzo počinju učestale vodenaste stolice koje se nastavljaju još 4 do 5 dana.

Inkubacija traje od 24 do 48 sati. RV gastroenteritis kod djece obično počinje povraćanjem i vrućicom, koji traju 2 do 3 dana, a vrlo brzo počinju učestale vodenaste stolice koje se nastavljaju još 4 do 5 dana. Bolest traje ukupno 3 do 8 dana. Kod nekolicine djece proljev će trajati dulje, jer RV može inducirati gubitak laktaze u mikrovilijima tankog crijeva. Kod te djece bi trebalo izbjegavati laktozu u prehrani. Povraćanje je češće i traje dulje kod RV gastroenteritisa nego kod gastroenteritisa uzrokovanih drugim agensima. (14) Proljev je gotovo uvijek bez primjesa krvi i leukocita, iako se ponekad mogu naći i leukociti. Klinička slika može biti blaga, a može proći i kao asimptomatska infekcija. Dojena djeca imaju obično blažu kliničku sliku. Bolesnike s RV infekcijom treba hospitalizirati samo ako postoji dokaz teške dehidracije, nemogućnost uzimanja tekućine na usta (najčešće zbog dugotrajnijeg povraćanja), netipičnih simptoma i sekundarne bakterijske infekcije. Dehidracija i teški disbalans elektrolita koji dovode do zastoja rada srca najčešći su uzroci smrti kod gastroenteritisa uzrokovanog RV. Do smrti mogu dovesti i konvulzije te aspiracija povraćanog sadržaja. (15) Najteža se klinička slika vidi kod djece u dobi između 3 i 35 mjeseci. U imunokompromitirane djece, uključujući i djecu zaraženu s virusom humane imunodeficijencije, može se razviti kronični (perzistentni) proljev i ekstraintestinalna infekcija. Stanja koja su povezana s kroničnom RV infekcijom su teška kombinirana imunodeficijencija, X-vezana agamaglobulinemija, sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS) i DiGeorgeov sindrom. (16) U laboratorijskim nalazima vidi se izotonična dehidracija s povišenom specifičnom težinom urina i metaboličkom acidozom. Rijetko se nalazi leukocitoza, no može se naći u početku bolesti zbog povraćanja. Ponekad je bolest praćena blagim porastom transaminaza i mokraćne kiseline. Virusni antigen se može naći u stolici oboljelog djeteta 4 do 10 dana nakon početka simptoma, (17) iako se metodom lančane reakcije polimerazom uz reverznu transkriptazu (RT-PCR) izlučivanje virusne RNA može detektirati do 57 dana kod imunokompetentne djece. Ovo ne znači da su čestice koje se izlučuju infektivne. (18)

Dijagnostika

Nemoguće je samo na osnovi kliničke slike ili nespecifičnih laboratorijskih nalaza zaključiti radi li se o rotavirusnoj ili nekoj drugoj crijevnoj infekciji. S obzirom da je standardno liječenje RV gastroenteritisa rehidracija i suportivne mjere, specifična mikrobiološka dijagnoza nije potrebna u većini slučajeva. Ipak, uzročnika bi bilo poželjno dokazati kod dugotrajnog proljeva, u kompliciranim slučajevima, kod imunokompromitiranog bolesnika, kad nije sasvim jasna dijagnoza te zbog epidemioloških razloga. Definitivna dijagnoza RV gastroenteritisa može spriječiti nepotrebnu primjenu antibiotika. U svakodnevnom radu primjenjuju se ELISA test i lateks aglutinacija. (19) Obje metode imaju visoku specifičnost, ali su mogući lažno pozitivni rezultati i nespecifične reakcije kod novorođenčadi i osoba s različitim bolestima crijeva. Nespecifične reakcije mogu se razlikovati od pozitivnih reakcija izvođenjem potvrdnih testova. Virus se također može identificirati elektronskim mikroskopom i RT-PCR metodom. Potonja metoda glavna je tehnika koja se koristi u epidemiološkim studijama. Omogućava određivanje P i G tipa virusa i tako omogućava bolje definiranje sojeva virusa. (20,21)

Liječenje

Rehidracija i korekcija elektrolitskog disbalansa primarni su cilj liječenja. Većini bolesnika (s blažim i srednje teškim gastroenteritisom) dovoljno je davati otopine peroralne rehidracijske soli.

Ne postoji specifično antivirusno liječenje. Rehidracija i korekcija elektrolitskog disbalansa primarni su cilj liječenja. Većini bolesnika (s blažim i srednje teškim gastroenteritisom) dovoljno je davati otopine peroralne rehidracijske soli (Rehidromix, Nelit), (22) dok je intravenska rehidracija potrebna samo kod teško bolesne djece - učestalo i dugotrajno povraćanje, kvantitativni poremećaj svijest i teška dehidracija (gubitak više od 10% tjelesne težine). (23) Čak i u ovim slučajevima, infuzije bi trebalo davati što kraće, te što prije prijeći na peroralnu rehidraciju, jer je dugotrajna primjena infuzija nepotrebni invazivni postupak, a povećava i rizik od sekundarnih bakterijskih komplikacija. Peroralna rehidracija otežana je anoreksijom i povraćenjem koji često prate infekciju rotavirusom. Teško je uvjeriti malu djecu da trebaju jesti dok povraćaju i kad nemaju apetita pa će intravenska nadoknada tekućine biti potrebna tijekom 2 do 3 dana. Preporuka je nastaviti s dojenjem kao i s normalnom prehranom čim dijete počne podnositi hranu. Rano započinjanje prehrane odgovarajuće dobi, izbjegavanje masne hrane i jednostavnih šećera skraćuje trajanje proljeva za oko pola dana. (24) Iako komercijalni pripravak nije dostupan u Hrvatskoj (a ni u SAD-u), racekadotril, inhibitor enkefalinaze, u kombinaciji s peroralnom rehidracijskom otopinom upola smanjuje trajanje proljeva u usporedbi s bolesnicima koji su dobivali samo peroralnu rehidracijsku otopinu.25 Iako su rezultati obećavajući, klinička uloga ovog lijeka nije do kraja utvrđena. Pasivna imunoterapija s humanim imunoglobulinima primijenjenim u istraživanjima kod imunokompromitiranih bolesnika s kroničnim enteritisom skratila je trajanje proljeva i izlučivanje virusa. Iako mehanizmi nisu sasvim jasni, liječenje probioticima gastroenteritisa kod djece, uključujući i RV gastroenteritis, oralnom primjenom laktobacila, čini se smanjuje trajanje proljeva za oko 0,7 dana.27

Prevencija

U Hrvatskoj nije registrirano niti jedno cjepivo protiv rotavirusne infekcije.

Sprječavanje RV gastroenteritisa nije jednostavno jer je potrebna vrlo mala infektivna doza za nastanak infekcije. Uz standardne mjere opreza, kontaktne mjere indicirane su tijekom trajanja bolesti. Vrlo je važno pranje ruku svih osoba koji njeguju bolesnika; 70%-tna otopina etanola ili drugi dezinficijensi inaktivirat će RV, te mogu spriječiti prijenos bolesti nakon kontakta s površinama predmeta na kojima se nalazi virus.

Cijepljenje 

Rotavirusna infekcija je najčešća bolest kod male djece u Europi koja se može prevenirati cijepljenjem. Najvažniji cilj cijepljenja protiv RV infekcije je sprječavanje teške bolesti s dehidracijom. U kolovozu 1998. u SAD-u je bilo odobreno tetravalentno RV cjepivo (Rotashield) te 1999. uvršteno u kalendar cijepljenja djece. U listopadu 1999. godine cjepivo je povučeno s tržišta zbog povezanosti s invaginacijom crijeva (15 slučajeva invaginacije crijeva nakon primijenjenih približno milijun doza cjepiva tijekom 9 mjeseci). (28,29) Trenutačno postoje dva glavna cjepiva, živa atenuirana, za oralnu primjenu. U veljači 2006. peterovalentno RV cjepivo (RotaTeq) odobreno je za primjenu u SAD-u kod dojenčadi. U velikim kliničkim ispitivanjima cjepivo omogućava 69-77%-tnu zaštitu od svih, i 100% zaštitu od teških RV infekcija. Preporuke za primjenu ovog cjepiva: (30) - Cjepivo se rutinski primjenjuje kod dojenčadi u tri doze oralno i dobi od 2, 4 i 6 mjeseci. - Prva doza trebala bi se primijeniti u dobi između 6. i 12. tjedna života. - Sljedeće doze treba primijeniti u razmaku od 4 do 10 tjedana. - Sve tri doze treba primijeniti do 32. tjedna života. - Dojenčad s blagom prolaznom bolešću bez ili s lagano povišenom temperaturom i dojenčad koja se doje mogu primiti ovo cjepivo. - Dojenčad koja je preosjetljiva na bilo koju komponentu cjepiva ili koja je imala ozbiljnu reakciju preosjetljivosti na prethodnu dozu rotavirusnog cjepiva ne smije primiti ovo cjepivo. - Može se primijeniti istovremeno s drugim cjepivima. Osim RotaTeqa postoji i živo atenuirano monovalentno rotavirusno cjepivo (Rotarix), također za oralnu primjenu. Cjepivo postiže zaštitu 73-89% protiv svih rotavirusnih gastroenteritisa i 86-100% teških RV infekcija. Ovo cjepivo se primjenjuje u dvije doze. Prvu dozu treba primijeniti između 6. i 14. tjedna, a iduću tek nakon minimalno 4 tjedna. Cijepljenje treba provesti do 24. tjedna. U Hrvatskoj nije registrirano niti jedno cjepivo protiv rotavirusne infekcije.

Zaključak

Klasične standardne preventivne mjere kao što su pranje ruku te dezinfekcija ruku i površina mogu smanjiti incidenciju ove bolesti, ali ne uspijevaju smanjiti širenje bolesti i reinfekciju.

Infekcija rotavirusom veliki je problem u pedijatrijskoj infektologiji zbog visokog morbiditeta i mortaliteta. Više od pola milijuna djece umire svake godine širom svijeta zbog dehidracije koju uzrokuje rotavirus. Klasične standardne preventivne mjere kao što su pranje ruku te dezinfekcija ruku i površina mogu smanjiti incidenciju ove bolesti, ali ne uspijevaju smanjiti širenje bolesti i reinfekciju. Naš glavni cilj trebao bi biti istaknuti u javnosti značaj potencijalne opasnosti ove infekcije kod djece te podržati uvođenje i provođenje cijepljenja koje omogućava gotovo potpunu zaštitu od teških RV infekcija i djelomičnu zaštitu od svih rotavirusnih infekcija.

Literatura:

1. Lepage P. Rotavirus infection in Europe: time for effective prevention? Pediatr Infect Dis J 2006; 25(Suppl 1):S5-6.
2. Parashar UD, Hummelman EG, Btrsee JS, et al. Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children. Emerg Infect Dis 2003; 565-72.
3. Rotavirus vaccines. Wkly Epidemiol Rec, 1999; 74:33-8.
4. Melliez H, Boelle PY, Baron S, et al. Morbidity and cost of rotavirus infection in France. Med Mal Infect 2005; 35:492-9.
5. Jacobs P, Shane LG, Fassbender K, et al. Economic analysis of rotavirus-associated diarrhea in the metropolitan Toronto and Peel regions of Ontario. Can J Inf Dis 2002; 13:167-74.
6. Bishop RF, Davidson GP, Holmes IH, et al. Virus particles in epithelial cells of duodenal mucosa from children with acute non-bacterial gastroenteritis. Lancet 1973; 2:1281-3.
7. Prasad BV, Wang GJ, Clerx JP, et al. Three-dimensional structure of rotavirus. J Med Biol 1988; 199:269-75.
8. Dennehy PH. Transmission of rotavirus and other enteric pathogens in the home. Pediatr Infect Dis J 2000; 19(Suppl 10):S103-5.
9. Ansari SA, Springthorpe VS, Sattar SA. Survival and vehicular spread of human rotaviruses: possible relation to seasonality of outbreaks. Rev Infect Dis 1991; 13:448-61.
10. Offit PA. Host factors associated with protection against rotavirus disease: the skies are clearing. J Infect Dis 1996; 174:59-64.
11. Kapikian AZ, Hoshino Y, Chanock RM. Rotaviruses. In: Knipe DM, Howley PM, Griffin DE, et al, eds. Fields?Virology. Philadelphia: Lippincott Williams ? 25:S7-11.
13. Cook SM, Glass RI, LeBaron CW, et al. Global seasonality of rotavirus infections. Bull World Health Organ 1990; 68:171-7.
14. Rodriguez WJ, Kim HW, Arrobio JO, et al. Clinical features of acute gastroenteritis associated with human reovirus-like agent in infants and young children. J Pediatr 1977; 91:188-93.
15. Carlson JA, Middletone PJ, Szymanski MT, et al. Fatal rotavirus gastroenteritis. An analysis of 21 cases. Am J Dis Child 1978; 132:477-9.
16. Gilger MA, Matson DO, Conner ME, et al. Extraintestinal rotavirus infection in children with immunodeficiency. J Pediatr 1992; 120:912-7.
17. Kovacs A, Chan L, Hotrakitya C, et al. Rotavirus gastroenteritis. Clinical and laboratory features and use of the Rotazyme test. Am J Dis Child 1987; 141:161-6.
18. Richardson S, Grimwood K, Gorrel R, et al. Extended excretion of rotavirus after severe diarrhoea in young children. Lancet 1998; 351:1844-8.
19. Doern GV, Herrmann JE, Henderson P, et al. Detection of rotavirus with a new polyclonal antibody enzyme immunoassay (Rotazyme II) and a commercial latex agglutination test (Rotalex): comparison with monoclonal antibody enzyme immunoassay. J Clin Microbiol 1986; 23:226-9.
20. Gouvea V, Glass RI, Woods P, et al. Polymerase chain reaction amplification and typing of rotavirus nucleic acid from stool specimen. J Clin Microbiol 1990; 28:276-82.
21. Gentsch JR, Glass RI, Woods P, et al. Identification of group A rotavirus gene 4 types by polymerase chain reaction. J Clin Microbiol 1992; 30:1365-73.
22. Santosham M, Daum RS, Dillman L, et al. Oral rehydration therapy of infantile diarrhea: a controlled study of well-nourished children hospitalized in the United States and Panama. N Engl J Med 1982; 306:1070-6.
23. Practice parameter: The management of acute gastroenteritis in young children. American Academy of Pediatrics, Provisional Committee on Quality Improvement, Subcommittee on Acute Gastroenteritis. Pediatrics 1996; 97:424-35.
24. Brown KH, Gastanaduy AS, Saavedra JM, et al. Effect of continued oral feeding on clinical and nutritional outcomes of acute diarrhea in children. J Pediatr 1988; 112:191-200.
25. Salazar-Lindo E, Santisteban-Ponce J, Chea-Woo E, et al. Racecadotril in the treatment of acute watery diarrhea in children. N Engl J Med 2000; 343:463-7.
26. Guarino A, Guandalini S, Albano F, et al. Enteral immunoglobulins for treatment of protracted rotaviral gastroenteritis. Pediatr Infect Dis J 1991; 10:612-4.
27. Van Niel CW, Feudtner C, Garrison MM, et al. Lactobacillus therapy for acute infectious diarrhea in children: a meta-analysis. Pediatrics 2002; 109:678-84.
28. Intussusception among recipients of rotavirus vaccine ? United States, 1998-1999. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1999; 48:577-81.
29. Murphy TV, et al. Intussusception among infants given an oral rotavirus vaccine. N Engl J Med 2001; 344:564-72.
30. American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases. Prevention of rotavirus disease: guidelines for use of rotavirus vaccine. Pediatrics 2007; 119(1):171-82.