Uvod

Usprkos pojavi novih antiepileptičkih lijekova (AEL) tijekom proteklih 15 godina, liječenje djece sa nekontroliranim žarišnim napadajima ostaje i dalje veliki klinički izazov. Ovisno o različitim istraživanjima, kod oko 60% do 70% djece primjenom standardnih AEL epileptički napadaji se dobro kontroliraju. Međutim, kod oko 30% do 40% djece primjena standardnih AEL neće dovesti do prestanka napadaja. Djeca kod koji nije postignuta kontrola napadaja primjenom dva pravilno indicirana AEL u pravilnoj dozi smatraju se da imaju farmakorezistentni tip epilepsije. Stoga valja pribjeći primjeni novoj generaciji AEL koji nude nove mehanizme djelovanja te povoljnije i sigurnije profile od prethodnih generacija.

 

Lakozamid

Lakozamid (LCM) se svrstava u novi AEL. On se razlikuje od svih drugih odobrenih AED-a po tome što ima dva nova i specifična mehanizma djelovanja uz povoljan farmakokinetički profil. Jedna od značajnih novina u mehanizmu djelovanja LCM je da ciljano blokira neurone koji su depolarizirani i aktivni dulje vrijeme bez učinka na fiziološku funkciju te djeluje neuroprotektivno. Način na koji se to postiže je da LCM potiče sporu inaktivaciju natrijevih kanala prilikom depolarizacije i utječe samo na one neurone koji su dugotrajno depolarizirani ili aktivni, tipično za neurone koje potiču epileptički napadaja. Dodatni mehanizam antiepileptičkog djelovanja LCM jest da potiče vezanje na CRMP-2 protein (eng. collapsin-response mediator protein 2 ), tj. sprječava nastajanje abnormalnih neuronskih veza u mozgu (“klijanje”, prekapčanje). Sukladno tome povoljnija mu je i farmakokinetika. Apsorbira se u potpunosti nakon oralnog uzimanja, hrane na utječe na njegovu koncentraciju u plazmi, eliminira se bubrezima. S kliničkog i praktičkog stajališta najpovoljnija mu je osobina da ne dovodi do značajnih promjena u koncentraciji najčešće korištenih dodatnih AEL za liječenje žarišnih napadaja (karbamazepin, okskarbazepin, Na-valproat, fenitoin, lamotrigin, levetriracetam, gabapenitin, zonisamid). 

Ipak, primjena novih AEL u djece uvijek zahtjeva poseban obzir. Učinkovitost novih AEL u djece se prvenstveno temelji na rezultatima provedenima u odraslih, predmnijevajući da postoji velika sličnost u tipovima epilepsije u djece i odraslih, da postoji sličan odgovor na terapiju te da je odnos farmakokinetike i farmakodinamike AEL podjednakili isti. Novi AEL se prvenstveno odobravaju za odrasle prije nego li su studije za djecu uopće odobrene ili provedene u djece. Naime, klinička ispitivanja u djece obično kasne i više godina te primjenu novih AEL u djece vrlo često kasne nekoliko godina za odobrenjem korištenja nego li u odraslih. Sve to liječnike- neuropedijatre koji liječe djecu oboljelu od epilepsije vrlo često stavlja u osjetljivu poziciju propisivanje novih AEL.

Stoga su klinička iskustva o primjeni novih AEL u liječenju djece obolje od epilepsije u svakodnevnoj praksi izuzetno važan i korisna. Takva istraživanja, bez obzira na broj ispitanika, pružaju korisne podatke liječniku praktičaru, ukazuju na ciljane nedoumice i nude rješenja u dvojbenim situacijama, a u konačnicu dovode do proširenja cjelokupnih kliničkih i stručnih saznanja. Dodatno, omogućuju usporedbu s ciljanim kliničkim ispitivanjima i procjenu vlastite uspješnosti u liječenju djece oboljele od epilepsije.

U Referentnom centru Ministarstva zdravstva Republike Hrvatske za epilepsije i konvulzivne bolesti razvojne dobi, Zavod za dječju neurologiju Klinike za pedijatriju Kliničkog bolničkog centra Rijeka i Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Rijeci liječili smo ukupno 35-ero djece primjenom LCM. Od ukupnog broja prikazali smo rezultate liječenja u 26-ero djece, obzirom da je devetoro djece bilo upućeno u Referentni centar na drugo mišljenje, te ih nismo dalje pratili obzirom na njihovo stalno mjesto boravka izvan Rijeke i okolice.

Ispitivana skupina

Ispitivanu skupinu činilo je 26-ero djece, od toga dječaka je bilo 13 kao i djevojčica. Raspon dobi kretao se od navršene četvrte godine života do 16. godine, s prosječnom dobi od 8,7 godina. Strukturnu, simptomatsku, žarišnu epilepsiju imalo je 9/26 (35%) ispitanika, od toga četvero djeca s kortikalnom malformacijom tipa: pahigirije, liznecefalije ili fokalne kortikalne displazije. Dvoje djece je imalo žarišnu epilepsiju kao posljedicu operacije tumora mozga, dok je u njih troje epilepsija bila posljedica morfoloških promjena mozga uslijed post-ishemičkih / asfiktičnih promjena u novorođenačkoj dobi.

Žarišnu epilepsiju, bez jasnog morfološkog supstrata imalo je 17/26 (65%) djece. Navedena skupina označena je kao epilepsija nepoznatog ili genskog porijekla. Obzirom na epilepsijske sindrome, jedno dijete je zadovoljavao kriterije za Lennox-Gastaut sindrom, a dvoje za Landau-Kleffner sindromom.  

Trajanje epilepsije bio je od 6 mjeseci do 15,5 godina, prosječno 4,2 godine. Djeca su u prosjeku prije primjene LCM koristila prosječno 4,2 AEL (u rasponu od 1 do 8 AEL). 

Temeljem iznesenog razvidno je da se radilo o skupini djece s farmakorezistentnom epilepsijom od čega je 1/3 imala kortikalne promjene za koje je poznato da je farmakološko liječenje vrlo zahtjevno, sa relativno skromnim učinkom na suzbijanje napadaja. Tome govori u prilog i činjenica da su djeca primala i do 8 različitih AEL. Prema određenim istraživanjima, u djece sa žarišnom farmakorezistentnom epilepsijom broj primjenjivanih AEL doseže i do 15 različitih lijekova.

Rezultati i rasprava

Radi se o opservacijskom, retrospektivnom, presječenom ispitivanju, te je u trenutku ispitivanja procjene učinkovitosti LCM ispitivana skupina djece bila praćena prosječno 3,4 godine (u rasponu od 0,5 do 5 godina). Učinkovitost je ocijenjena na način da je ispitan broj djece koja nisu imala napadaj po primjeni LCM, broj djece u kojih su se napadaji smanjeni za ≥ 50%, za ≥ 25% ili broj djece u kojih nije bilo učinka na smanjenje broja napadaja primjenom LCM. Početna doza lijeka iznosila je 2mg/kg/tjelesne težine te se postupno povisivala za 2mg/kg/tjelesne težine svakih 5 dana. Raspon doze lijeka kretao se od 4mg/kg/tjelesne težine do maksimalnih 12mg/kg/tjelesne težine, prosječno, 6,3mg/kg /tjelesne težine.

Bez učinka na smanjenje broja napadaja bilo je četvero (4/26) djece (15%). U dvoje djece radilo se strukturnoj, simptomatskoj epilepsiji od rane dojenačke dobi. U oboje djece LCM je uveden kao treći AEL. Jedno dijete je prije primjene LCM primalo 8 drugih AEL, no bez većeg učinka na smanjenje napadaja.

U ostalo dvoje djece ostaje upitno je li LCM bio lijek izbora. Naime u jednog djeteta radilo se o mioklonim napadajima, a u drugog o napadajima tipa apsansa. Poznata je činjenica da u generaliziranih epilepsija primjena LCM može pogoršati učestalost napadaja. U naša dva bolesnika broj napada se nije povećano. Shodno navedenom, ukoliko se isključe navedeni bolesnici, može se zaključiti da samo u dvoje (2/26) bolesnika (8%) LCM nije pokazao učinkovitost.

Učinkovitost u smanjenja napadaja ≥ 25% imalo je 4/26 ispitanika (15%). Uglavnom su to bila djeca mlađe dobi i dužim trajanjem bolesti od prosjeka skupine i većim broj prethodno korištenih AEL od prosjeka skupine (u rasponu od 4 do 8, prosječno 6 korištenih AEL). LCM je uveden kao drugi ili pak kao treći AEL. U dvoje djece radilo se o malformacijama mozga, a jedno dijete je bolovalo od Landau-Kleffner sindrom.

Učinkovitost u smanjenju napadaja ≥ 50% imalo je 2/26 djece (8%). Dječak sa Lennox-Gastaut sindrom i dječak s lizencefalijom. Valja istaći da većina dosadašnjih rezultata ističe da je LCM doveo do smanjenja napadaja za ≥ 50% u djece sa Lennox-Gastaut sindromom. Stoga LCM valja iskušati kao jedan među prvim lijekovima u navedenoj tvrdokornoj epileptičkoj encefalopatiji.

Bez napadaj po primjeno LCM bilo je 16/26 djece (62%). Uglavnom su to bila djeca starije dobi od prosjeka skupine (9,6 godina), s trajanjem bolesti kraćom od prosjeka skupine (3,9 godina) te prethodno manjim brojem korištenih AEL (2,4). Dodatno u 11/16 djece LCM je bio jedini lijek (monoterapija) bilo kao AEL prvog odabira ili nakon ukidanja nekog od prethodno uvedenih AEL. U ostale 5/16 djece LCM je bio prvi dodatni AEL. Valja istaći činjenicu da je u skupini djece u kojih je uvođenje LCM dovelo do potpunog prestanka epileptičkih napadaja bilo djece sa strukturnim morfološkim poremećajima kore mozga poput stanja po operativnom zahvatu fokalne kortikalne displazije i tumora mozga kao i djevojčica s post-ishemičko/asfiktičnim promjenama.

Navedeni podatci grafički su prikazani na Slici 1.

Jasno je vidljivo da je LCM pokazao učinkovitost u svim ispitivanim varijablama. Dakle, bez obzira na dob djece, tip epilepsije, strukturne promjene, nepoznatoga ili genetskog uzroka kao i na dužinu bolesti i broj prethodno korištenih AEL. Navedeno upućuje da je primjena LCM opravdana i potrebna, bez obzira na prethodna, možebitna negativna iskustva s primjenom novi AEL u farmakorezistentnim epilepsijama. Poznata je činjenica da što epilepsija kraće traje i što je broj prethodno primjenjivanih AEL lijekova manji, da je učinkovitost novo uvedenog AEL lijeka učinkovitija. To je dokazano i našim rezultatima, jer najbolji učinak u primjeni LCM je bio u djece s novo-dijagnosticiranom epilepsijom ili epilepsijom kraćeg trajanja.

Prema dosadašnjim istraživanjima klinička učinkovitost LCM (bez napadaja i smanjenje napadaj za ≥ 50%) iznosi od 84,9% do 38,6%. Naši rezultati bi se uklopili u navedeno, no valja biti oprezan obzirom da je naše istraživanje bilo presječno kao što je i dužina praćenja kao i etiologija i dob djece bila vrlo raznolika. Stoga naše rezultate ne treba generalizirati već ih tumačiti u kontekstu rezultata kliničke prakse regionalnog centra.

 

Podatke tzv. „real life“ studija – tj. rezultati dobiveni istraživanjima u kliničkoj, svakodnevnoj praksi- je jako nezahvalno međusobno uspoređivati, npr. studije se mogu značajno razlikovati po trajanju, broju pacijenata i težini epilepsije. Međutim, pregled literature i rezultata govori u prilog visoke učinkovitosti LCM u svakodnevnoj kliničkoj praksi, kako kod tvrdokornih žarišnih epilepsija, tako i kao mono ili prve dodatne terapije.

 

Najčešće nuspojave LCM jesu vertiginoze tegobe (57%), dvoslike (23%), somnolencija (19%), umor (18%). Od ostalih se spominju glavobolja, nistagmus, povraćanje, poremećaji koordinacije, tremor, ataksija. Većina nuspojava dozno je ovisna, a kao razlog odustajanja korištenja LCM zbog nuspojava kreće se u rasponu od 11 − 17%.

U našoj ispitivanoj skupini najčešća nuspojava bila je pospanost koja se obično javljala tijekom uvođenja LCM no kroz 2 do 3 tjedna bi se povukla. Nismo imali niti jedno dijete kojem smo zbog nuspojava morali ukinuti primjenu LCM.

LCM je indiciran za primjenu u djece sa epilepsijom - žarišnim napadajima sa ili bez propagacije u bilateralno toničko-kloničke napadaje - starije od 4 godine kao mono ili dodatna terapija neovisno o obilježjima epilepsije: dužina trajanja/strukturna/genetska/broj prethodnih AEL. Ističemo da su naša iskustva u primjeni LCM kao prvog lijeka odabira u monoterapiji vrlo dobra. Kao dodatna terapija, ima sinergistički učinak sa nizom drugih AEL, poput levetiracetama, a ne preporuča ga se primjenjivati uz AEL koji djeluju na blokatore natrijevih kanala. Prema preporukama za liječenje žarišnih epilepsija u odraslih, LCM je prvi dodatni AEL za liječenje žarišnih epilepsija. 

Primjena LCM ispitivana je i u djece mlađe od 4 godine. Grosso i sur. ispitali su učinkovitost LCM na 24 djece prosječne dobi 2,7 godina te izvještavaju da je LCM učinkovit i dobro podnošljiv AEL bez obzira na uzrok žarišne epilepsije. Slična su i naša iskustva u djece mlađe od 4 godine života, iako za navedenu dob još nema službene indikacije za primjenu. Trenutno je u tijeku klinička studija učinkovitosti i sigurnosti primjene LCM u djece sa žarišnom epilepsijom u dobi od navršenog 1. mjeseca do 4 godine života, u kojoj i sami sudjelujemo.

Naši rezultati sukladni su iskustvima ostalih istraživanja koja su potvrdila da većina djece s farmakorezistentnom žarišnom epilepsijom nastavlja liječenje lakozamidom. Iako nismo prikazali ovim istraživanjem, prisutnost komorbiditeta nije utjecala na podnošljivost LCM.

Prema našim iskustvima, LCM je sigurne primjene, blagih nuspojava uz povoljan farmakokinetski profil. Nema klinički značajnih interakcija s najčešće propisivanim AEL, te je bez klinički značajnih interakcija s lijekovima koji se koriste u čestim terapijskim indikacijama. Jednako je učinkovit kao mono ili dodatna terapija u liječenju žarišnih epileptičkih napadaja u djece.

Literatura

1. Cawello W, Stockis A, Andreas JO, Dimova S. Advances in epilepsy treatment: lacosamide pharmacokinetic profile. Ann.NY Acad Sci 2014;1329: 18–32.
2. Rogawski MA, Tofighy A, White HS, Matagne A, Wolff C. Current understanding of the mechanism of action of the antiepileptic drug lacosamide. Epilepsy Res 2015;110:189–205.
3. Arzimanoglou A, Kalilani L, Anamoo MA, Cooney M, Golembesky A, Taeter C, Bozorg A, Tofighy A, Wheless J. Role of observational studies in supporting extrapolation of efficacy data from adults to children with epilepsy - A systematic review of the literature using lacosamide as an example. Eur J Paediatr Neurol. 2019. doi: 10.1016/j.ejpn.2019.05.002.
4. Verrotti A, Loiacono G, Pizzolorusso A, Parisi P, Bruni O, Luchetti A, Zamponi N, et al. Lacosamide in pediatric and adult patients: comparison of efficacy and safety. Seizure 2013; 22:210-6.  Erratum in: Seizure. 2014 Apr;23(4):325.
5. Winkler J, Schoemaker R, Stockis A. Population Pharmacokinetics of Adjunctive Lacosamide in Pediatric Patients With Epilepsy. J Clin Pharmacol. 2019. doi: 10.1002/jcph.1340.
6. Rüegger AD, Freeman JL, Harvey AS. Lacosamide in children with drug‐resistant epilepsy. J Pediatr Child Health 2019, 55:194-198.
7. Ortiz de la Rosa JS, Ladino LD, Rodríguez PJ, Rueda MC, Polanía JP,  Castañeda AC. Efficacy of lacosamide in children and adolescents with drug-resistant epilepsy and refractory status epilepticus: A systematic review. Seizure 2018, 56: 34-40.
8. Sanmartí-Vilaplana F, Díaz-Gómez A. The effectiveness and safety of lacosamide in children with epilepsy in a clinical practice setting. Epilepsy Behav 2018;79:130-137.
9. Miskin C., Khurana D.S., Valencia I., Legido A., Hasbani D.M., and Carvalho K.S.: Efficacy and tolerability of lacosamide in the treatment of children with refractory generalized epilepsy. J Child Neurol 2016; 31:925-928.
10. Toupin J.-F., Lortie A., Major P., Diadori P., Vanasse M., Rossignol E., et al: Efficacy and safety of lacosamide as an adjunctive therapy for refractory focal epilepsy in paediatric patients: a retrospective single-centre. Epileptic Disord 2015; 17:43-463.
11. Gulati P, Cannell P, Ghia T, Bint L, Walsh P, Ghosh S, Nagarajan L. Lacosamide as adjunctive therapy in treatment-resistant epilepsy in childhood. J Paediatr Child Health 2015; 51:794-7.
12. Kim JS, Kim H, Lim BC, Chae JH, Choi J, Kim KJ, Hwang YS, Hwang H. Lacosamide as an adjunctive therapy in pediatric patients with refractory focal epilepsy. Brain Dev 2014; 56:510-5
13. Pasha I., Kamate M., and Didagi S.K.: Efficacy and tolerability of lacosamide as an adjunctive therapy in children with refractory partial epilepsy. Pediatr Neurol 2014; 51:509-514.
14. Grosso S., Parisi P., Spalice A., Verrotti A., and Balestri P.: Efficacy and safety of lacosamide in infants and young children with refractory focal epilepsy. Eur J Paediatr Neurol 2014; 18: 55-59.
15. Casas-Fernandez C, Martı´nez-Bermejo A, Rufo-Campos M, Smeyers-Dura´ P, Herranz-Ferna´ndez JL, Iba´n˜ ez-Mico´ S, et al. Efficacy and tolerability of lacosamide in the concomitant treatment of 130 patients under 16 years of age with refractory epilepsy: a prospective, open-label, observational, multicenter study in Spain. Drugs R D 2012;12:187-197.
16. Gavatha M, Ionnou I, Papavasiliou AS. Efficacy and tolerability of oral lacosamide as adjunctive therapy in pediatric patients with pharmacoresistant focal epilepsy. Epilepsy Behav 2011;20:691-693.
17. Guilhoto LM, Loddenkemper T, Gooty VD, Rotenberg A, Takeoka M, Duffy FH, et al. Experience with lacosamide in a series of children with drug-resistant focal epilepsy. Pediatr Neurol 2011;44:414-419.
18. Zaccara G., Perucca P., Loiacono G., Giovannelli F., and Verrotti A.: The adverse event profile of lacosamide: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Epilepsia 2013; 54:66-74.
19. Heyman E, Lahat E, Levin N, Berkovitch M, GandelmanMarton R. Preliminary efficacy and safety of lacosamide in children with refractory epilepsy. Eur J Paediatr Neurol 2012;16:15-19.
20. Yildiz EP, Ozkan MU, Bektas G, Uzunhan TA, Aydinli N, Caliskan M, Ozmen M. Lacosamide treatment of childhood refractory focal epilepsy: the first reported side effect in paediatric patients. Childs Nerv Syst 2017; 33:2023-2027.