Prospektivna danska studija pokazala je da djeca čije su majke primale antibiotike u trudnoći i to osobito u zadnjem trimestru, imaju veći rizik obolijevanja od upala srednjeg uha u prve tri godine života, kao i veću potrebu za postavljanje ventilacijskih cjevčica. Ovo je još jedan dokaz važnosti očuvanja majčinog mikrobioma za cjelokupno zdravlje djeteta.

Uvod

Hipoteza ove studije je bila da primjena antibiotika tijekom trudnoće može povećati djetetov rizik za razvoj upale srednjeg uha u ranom djetinjstvu.

Antibiotici su najčešće propisivani lijekovi tijekom trudnoće, a odluka o primjeni antibiotika u trudnice postaje sve kompleksnija klinička odluka.

Norveška studija temeljena na više od 100.000 trudnica praćenih u periodu od 2004. do 2006. godine otkrila je da čak 57% žena tijekom trudnoće dobije barem jedan recept za antibiotsku terapiju.

Što se rizika od teratogenosti tiče, dio antibiotika pripada u kategoriju rizika B za primjenu u trudnoći, što znači da je njihova primjena u trudnoći sigurna (penicilini, cefalosporini, aztreonam, klindamicin, metronidazol, nitrofurantoin, sulfonamidi, eritromicin, azitromicin). Međutim, danas znamo da rizik primjene antibiotika, moramo promatrati još šire od same teratogenosti. Naime, sve nam je jasnije da postoje brojni negativni dugoročni imunološki i metabolički učinci prenatalnog izlaganja antibioticima. Naime, antibiotici mijenjaju majčin mikrobiom i te promjene, koje se vertikalno prenose na dijete, mogu potencijalno povećati rizik za razvoj kroničnih bolesti za koje pojedino dijete nosi sklonosti.

Do sada je vrlo dobro proučena povezanost između majčinog uzimanja antibiotika i rizika od nastanka atopijskih bolesti u djeteta, kao što su atopijski dermatitis i astma. Međutim, o povezanosti s rizikom od upale srednjeg uha, manje se zna.

Upala srednjeg uha (otitis media) jedna je od najčešćih infekcija u ranom djetinjstvu. Sekretorni otitis medija s rekurentnim akutnim epizodama često se liječi postavljanjem ventilacijskih cjevčica u srednje uho.

Okolišni čimbenici rizika za razvoj upale srednjeg uha nisu nam još uvijek jasni, a ova je studija usmjerena upravo na jedan od mogućih okolišnih čimbenika - primjenu antibiotika u majke tijekom trudnoće.

Hipoteza ove studije je bila da primjena antibiotika tijekom trudnoće može povećati djetetov rizik za razvoj upale srednjeg uha u ranom djetinjstvu.

Dizajn studije

U studiju je uključeno 700 djece u dobi od 7 dana iz danske kohorte Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood 2010 čije su se majke regrutirale tijekom perioda od 2008. − 2010., počevši od 24. tjedna trudnoće. Majke s kroničnim srčanim, endokrinim, bubrežnim ili plućnim bolestima, osim astme, bile su isključene iz studije. Djeca su prospektivno praćena od strane pedijatara na ciljanim pregledima u dobi od 7 dana, 1, 3, 6 ,12 ,18, 24, 30 te 36 mjeseci života.

Tijekom praćenja prikupljani su podaci koji su se odnosili na majčino uzimanje antibiotika tijekom trudnoće i godinu dana nakon rođenja djeteta. Podaci su dobiveni korištenjem danskog nacionalnog registra koji sadržava podatke o postupcima, kontaktima sa zdravstvenim sustavom i medicinskim receptima unutar zdravstvenog sustava, a koji su povezani preko jedinstvenog osobnog broja. Informacije o uzimanju antibiotika dodatno su validirane putem intervjua s majkama te je zabilježena dodatna primjena antibiotika tijekom bolničkog liječenja i/ili boravka u inozemstvu. Podaci u uzimanju antibiotika kategorizirani su prema vrsti najčešće indikacije (infekcije mokraćnog sustava ili respiratorne infekcije), prema vremenu primjene (prvi, drugi, treći trimestar ili nakon rođenja djeteta) te prema broju epizoda uzimanja antibiotika (0, 1, 2 ili više).

Što se tiče djece, tijekom tri godine prikupljani su podaci o epizodama upala srednjeg uha putem strukturiranog dnevnika simptoma koji su vodile majke, a u analizu su bila uključena samo djeca sa više od 90% popunjenog dnevnika. Sve epizode srednjeg uha bile su dijagnosticirane ili od strane specijalista za uho, grlo i nos ili od strane djetetovog primarnog pedijatra. Podaci o ugradnji cjevčica dobiveni također iz nacionalnih registara.

Rezultati studije

Upala srednjeg uha
Prevalencija upotrebe antibiotika u trudnoći je bila 37% (n = 256), a u prvoj godini nakon trudnoće 41% (n = 283). Što se prevalencije upala srednjeg uha tiče, 67% djece uključene u analizu (n = 346) imalo je ≥1 epizodu upale srednjeg uha do kraja praćenja, odnosno do dobi od 3 godine.

Pokazalo se da je upotreba antibiotika tijekom trudnoće povezana s povećanim rizikom od razvoja upale srednjeg uha u djece (podešeni omjer šansi [HR] 1,30; 95% CI, 1,04-1,63, p=.02). U usporedbi s majkama koje nisu liječene antibioticima, incidencija upale srednjeg uha u djece je bila statistički značajno povećana u onih koje su liječene antibioticima za infekcije dišnog sustava, osobito ako su primijenjeni tijekom trećeg i drugog trimestra (Tablica 1.)

Povezanosti nije bilo između uzimanja antibiotika tijekom prvog trimestra, kao niti nakon rođenja djeteta. Isto tako povezanosti nije bilo za antibiotike namijenjene liječenju infekcija mokraćnog sustava u majke.

Uz to, opažena je pozitivna povezanost između broja epizoda uzimanja antibiotika i veličine rizika za upalu srednjeg uha u djeteta (podešeni omjer šansi po razini 1,20; 95% CI 1,04-1,40; p = 0,02).

Postavljanje ventilacijskih cjevčica

Majčino uzimanje antibiotika tijekom trudnoće isto tako je bilo povezano i s povećanim rizikom od postavljanja ventilacijskih cjevčica u djeteta tijekom prve tri godine života, odnosno s kroničnim oblikom upale srednjeg uha.

U usporedbi s majkama koje nisu liječene antibioticima, liječenje ventilacijskim cjevčicama je bilo značajno češće u djece majki liječenih zbog infekcija mokraćnog sustava kao i onih koje su primale bilo koje antibiotike tijekom trećem trimestra.

Nije opažena povezanosti za primjenu antibiotika za infekcije dišnog sustava kao niti za primjenu antibiotika u periodu nakon rođenja djeteta.

Vaginalni porođaj vs porođaj carskim rezom

Analiza podataka prema vrstama dovršenja trudnoće pokazala je da su navedeni štetni učinci primjene antibiotske terapije tijekom trudnoće bili više izraženi u djece rođene vaginalno za razliku od onih rođenih carskim rezom.

Rasprava i zaključci

Infekcija trudnice, koja je imunosuprimirana po definiciji, može biti opasna za fetus, stoga propisivanje antibiotika u ovom osjetljivom razdoblju predstavlja izazov za liječnike. Pojedine infekcije doista zahtijevaju liječenje, a uz to prioritet mora biti i zaštita fetusa od mogućih štetnih učinaka.

Primjena antibiotika tijekom trudnoće bila je povezana s povećanim rizikom od nastanka upale srednjeg uha i postavljanjem ventilacijskih cjevčica u ranom djetinjstvu, a to je posebno bio slučaj za antibiotike primijenjene u trećem trimestru. Isto tako, opažena je dozno ovisna povezanost, pri kojoj je rizikom od nastanka upale uha bio veći nakon većeg broja epizoda primjene antibiotika tijekom trudnoće.

Studija je bila opservacijska i kao takva ne dopušta donošenje zaključaka o uzročnoj povezanosti. Međutim, stratifikacija prema trimestrima, povezanost s brojem epizoda primjene antibiotika tijekom trudnoće, kao i povezanost s vaginalim načinom porođaja, dozvoljavaju nagađanje o mogućim mehanizmima uočenih povezanosti.

S obzirom na dobivene rezultate, prema kojima je učinak antibiotske terapije na rizik od upale uha praktički izoliran na treći trimestar, malo je vjerojatno da u opaženoj povezanosti značajnu ulogu imaju nasljeđe bolesti ili majčino zdravstveno ponašanje koje je preneseno na dijete.

Činjenica da je negativni učinak primjene antibiotika bio veći u djece rođene vaginalno, mogla bi indicirati da su promjene mikrobioma majke koje su nastale kao posljedica primanja antibiotika dovele do povećane susceptibilnosti za bolest vertikalnom transmisijom mikrobioma nepovoljnog profila.

Ovisnost rizika o dozi, kao i djelovanje kako antibiotika za dišne, tako i onih za mokraćne infekcije, govori više za mikrobiomalni mehanizam, a manje za naslijeđenu sklonost bolestima dišnih putova.

Razlika učinka koji su pokazali antibiotici za respiratorne i mokraćne infekcije na povećan rizik od akutne upale srednjeg uha, odnosno rizik od kronične upale (postavljanje ventilacijskih cjevčica), mogla bi upućivati na to da različite vrste antibiotika na drugačije modificiraju mikrobiom i imunološki sustav, što se u konačnici očituje kao povećan rizik za različite imunološke fenotipove upale srednjeg uha.

Antibiotska terapija indikator je majčine infekcije i aktiviranog imunološkog odgovora što može imati štetan učinak na fetus i moglo bi objasniti jači učinak antibiotske terapije u trećem trimestru, tijekom kojega se dešava osobit razvoj imunološkog sustava.

Infekcija trudnice, koja je imunosuprimirana po definiciji, može biti opasna za fetus, stoga propisivanje antibiotika u ovom osjetljivom razdoblju predstavlja izazov za liječnike. Pojedine infekcije doista zahtijevaju liječenje, a uz to prioritet mora biti i zaštita fetusa od mogućih štetnih učinaka.

Spoznaje o mogućim dugoročnim štetnim učincima za dijete propisivanje antibiotika u trudnoći čini još izazovnijim te je danas, više nego ikada, u ovoj populaciji trudnica potrebno izbjegavati nepotrebne i/ili neprikladne primjene antibiotske terapije 

Literatura

Pedersen TM, Stokholm J, Thorsen J, Mora-Jensen AC, Bisgaard H. Antibiotics in Pregnancy Increase Children's Risk of Otitis Media and Ventilation Tubes. J Pediatr. 2017 Apr;183:153-158.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.12.046.

Engeland A, Bramness JG, Daltveit AK i sur. Prescription drug use among fathers and mothers before and during pregnancy. A population-based cohort study of 106 000 pregnancies in Norway 2004–2006. Br J Clin Pharmacol. 2008 May; 65(5): 653–660.

Erdeljić Turk V, Vitezić D. Lijekovi i trudnoća. Medicus 2017;26(1):23-36.

Francetić I, Huić M. Lijekovi i trudnoća. Dostupno na: https://www.plivazdravlje.hr/aktualno/clanak/1826/Lijekovi-u-trudnoci.html