Ženski spolni sustav

Da bi u potpunosti mogli razumjeti prijenos, patogenezu, simptome, dijagnostiku i liječenje infekcija ženskog spolnog sustava , potrebno je poznavati normalnu anatomiju. Ženske spolne organe možemo podijeliti na vanjske ( stidnica - lat. vulva) i unutarnje (rodnica - lat. vagina, maternica – lat. uterus, jajnici – lat. ovarium, jajovodi- lat. tuba uterina ).

Osim uredne anatomije za zdrav ženski spolni sustav bitna je i normalna flora ( mikrobiom). U zdrave žene u rodnici se nalazi oko 10 na 9 bakterija , uglavnom pripadnici roda Lactobacillus koji razgrađuju glikogen do mliječne kiseline i omogućuju nizak pH epitela rodnice od oko 4.5. Takav pH onemogućuje kolonizaciju sluznice patogenim mikroorganizmima.

Vulvovaginalne infekcije - podjela

1. BAKTERIJSKE INFEKCIJE

a) Bakterijska vaginoza - najčešća infekcija spolnog sustava žene. S obzirom da se radi o kliničkom sindromu bez kliničkih znakova upale, ne rabi se izraz vaginitis, već vaginoza. Radi se o smanjenom broju laktobacila i porastu broja patogenih bakterija, najčešće Gardnerele vaginalis i Mobiluncusa što uzrokuje obilniju sekreciju neugodna mirisa.

b) Gonoreja – spolno prenosiva bolest uzrokovana bakterijom Neisseria gonorrhoeae

c ) sifilis-  spolno prenosiva bolest uzrokovana spirohetom Treponema pallidum

d ) infekcije uzrokovane beta  hemolitičkim streptokokom grupe B (BHSB, Streptococcus agalactiae)

e) infekcije uzrokovane genitalnim mikoplazmama i Ureaplasmama

f) infekcije uzrokovane Chlamydiom trachomatis serotipa D do K

2. VIRUSNE INFEKCIJE

a ) infekcije uzrokovane humanim papilomavirusom- 40 različitih vrsta HPV virusa zahvaća spolni sustav

b ) infekcije uzrokovane virusima HSV-1 i HSV-2 ( herpes simpleks virusi)

c ) infekcije uzrokovane virusima hepatitisa B, C, D

d ) infekcije uzrokovane virusom humane imunonodeficijencije- HIV 1 i 2

e) infekcije uzrokovane virusom  molluscum contagiosum

3. INFEKCIJE UZROKOVANE PROTOZOIMA (najčešći uzročnik Trichomonas vaginalis)

4. GLJIVIČNE INFEKCIJE – tema o kojoj ćemo u daljnjem tekstu detaljnije pisati.

Klinički sindromi sa simptomima sličnim vaginalnim infekcijama

1. Deskvamacijski upalni vaginitis - kronični sindrom nepoznate etiologije koji se javlja uglavnom u perimenopauzalnih žena, a simptomi su iritacija, pečenje, bolni odnosi, crvenilo i ponekad purulentna sekrecija iz rodnice

2. Vestibulodinija-- kronična bol introitusa rodnice koja traje 3-6 mjeseci uz odsutnost ostalih simptoma upale

3.  Postkoitalna bol i svrbež-- prisutnost pečenja, svrbeži i crvenila neposredno nakon odnosa kao rezultat preosjetljivosti sluznice na sjemenu tekućinu ili prezervativ

4. Neugodan miris spolovila—najčešće zbog spojeva sumpora, ali svakako je prije potrebno isključiti mikrobiološke uzročnike

5. Kronični pruritus rodnice, stidnice i perianalnog područja - najčešći uzrok je kontaktni dermatitis uzrokovan sapunima, kremama i toaletnim papirom, dijagnoza se postavlja nakon isključenja upalnih i drugih dermatoloških bolesti.

Epidemiologija i mikrobiologija vulvovaginalne mikoze

Gljivične infekcije su vrlo česte u općoj populaciji, ali s obzirom da se ne radi o spolno prenosivoj bolesti koju su liječnici dužni prijavljivati, točne podatke o učestalosti u općoj populaciji je teško iznijeti. Učestalost se mijenja ovisno o dobi žene, hormonskom statusu, spolnoj aktivnosti, komorbiditetu i ovisi o nizu čimbenika.

Najčešći „dijagnostičari“ vulvovaginalnih gljivičnih infekcija su često same pacijentice koje kupuju antimikotične lijekove u slobodnoj prodaji i ukoliko su simptomi i dalje prisutni tek tada odlaze liječniku. Ovisno o literaturi, prevalencija vulvovaginalne kandidijaze u općoj populaciji kreće se između 5−15% i po učestalosti je na drugom mjestu, odmah nakon bakterijskih vaginalnih infekcija. U 80-90% slučajeva uzročnik je Candida albicans, a nakon nje slijede Candida glabrata, Candida tropicalis i Candida parapsilosis. U posljednje vrijeme navodi se znatan porast učestalosti Candide glabrate. Gljivice roda Candida su uvjetno patogeni uzročnici što znači da se nalaze u rodnici kao "normalna flora" u ravnoteži s ostalim mikroorganizmima.

Najveća učestalost gljivičnih infekcija je u žena reproduktivne dobi i gotovo dvije trećine žena imaju tijekom života bar jednu epizodu vulvovaginalne gljivične infekcije. Jednu trećinu svih posjeta ginekologu zbog simptoma infekcije donjeg spolnog sustava čine gljivične infekcije. Bitno je naglasiti da partner osjeća tegobe tek u 10 % slučajeva.

Candida albicans kao najčešći uzročnik prenosi se stanicama koje se zovu blastokondije. Njihovim bujanjem nastaju poprečne pregrade zvane hife koje su invazivni oblik i najčešće su prisutne u simptomatskom vaginitisu. Rastom hifa nastaje splet koji se naziva micelij.

Predisponirajući čimbenici i patogeneza

Obrambeni sustav rodnice čini pločasti epitel čije debljina ovisi o razini estrogena i niski pH od 3.8−4.2 koji nastaje razgradnjom glikogena do mliječne kiseline u epitelnim stanicama rodnice. Najvjerojatniji rezervoar soja Candida je probavni sustav (rektum) odakle gljivice dospijevaju u rodnicu. Kolonizacija započinje adherencijom na vaginalni epitel. Kad je epitel neoštećen, on je odlična zaštitna barijere. Međutim, niz predisponirajućih čimbenika dovodi do neravnoteže vaginalne flore i oštećenja epitela te razvoja infekcije.

Predisponirajući čimbenici su:

• trudnoća
• šećerna bolest ( naročito ako je glikemija loše regulirana )
• liječenje antimikrobnim lijekovima
• liječenje imunosupresivnim lijekovima
• liječenje kortikosteroidima
• korištenje hormonske kontracepcije ( veća učestalost kod lijekova s višom dozom estrogena )
• intrauterini uložak
• poremećaji imunosnog sustava
• kemoterapija i radioterapija
• orogenitalni odnosi
• menstruacija i period neposredno iza menstruacije

Nema znanstvenih dokaza da učestali spolni odnosi, promiskuitet, loša higijena, nošenje uske i sintetske odjeće te  korištenje javnih toaleta znatno povećavaju učestalost vulvovaginalne mikoze.

Klinička slika (simptomi)

• karakterističan vaginalni iscjedak – bijele boje, bez mirisa, tipične grudičaste konzistencije poput kravljeg sira
• svrbež ( pruritus vulve i vagine)
• crvenilo često praćeno edemom sluznice
• žarenje, pečenje i nelagoda
• dizurija ( bolno mokrenje )
• dispareunija ( bolni spolni odnosi )
• pogoršanje simptoma neposredno prije menstruacije

Klasifikacija vulvovaginalne kandidoze

1. NEKOMPLICIRANI OBLIK (90%) - umjerene tegobe, javlja se sporadično u zdravih, negravidnih žena i liječenje je najčešće jednokratno ili vrlo kratko.

2. KOMPLICIRANI OBLIK (10%) - umjerene do teže tegobe, rekurirajući simptomi, najčešće u trudnica , žena s loše reguliranim dijabetesom i imunokompromitiranih žena, potrebno dulje liječenje.

3. KOMPLICIRANI, REKURIRAJUĆI OBLIK – 4 i više epizoda infekcije godišnje, javlja se u 5-8% zdravih žena, najčešće postoji genska predispozicija, potrebno dugotrajno liječenje.

Dijagnostika

VAŽNO! - Anamneza i ginekološki pregled vrlo često u slučaju gljivične infekcije dovedu do pogrešne dijagnoze pa se može procijeniti da je kod jedne polovine žena krivo dijagnosticirana gljivična infekcija zato jer se simptomi mogu preklapati s bakterijskim infekcijama, a na klinički pregled žene često dolaze nakon što su večer prije samoinicijativno stavile u rodnicu neki vaginalni pripravak.

1. ANAMNEZA – pacijentica navodi tegobe koje mogu upućivati da se radi o gljivičnoj infekcije

2. GINEKOLOŠKI PREGLED – pregledom vulve i sekreta rodnice u "spekulima " vidi se tipična sekrecija uz crvenilo sluznice

 

VAŽNO! - Na osnovu mikroskopskog preparata u polovine žena rezultat može biti lažno negativan, ali preparat ima veliku vrijednost jer se njime mogu dokazati i drugi uzročnici kao što je Trichomonas vaginalis. Razmazom po Papanicolauu (PAPA testu) dijagnoza se može potvrditi tek u jedne četvrtine žena.

3. MIKROSKOPSKI PREPARAT

a) stupanj čistoće - nativni mokri preparat uz dodatak 0.9- postotne fiziološke otopine u kojem možemo vidjeti smanjen broj laktobacila , povećan broj polimorfonukleara i micelije koji upućuju na gljivičnu infekcije

b) mokri preparat uz dodatak 10-20 % KOH pod čijim se utjecajem razaraju stanični elementi kao što su eritrociti i leukociti pa se lakše uočavaju hife i pseudohife ; nakon dodavanja KOH kod bakterijske vaginoze može se osjetiti  neugodan miris po ribi zbog amina ( minski test).

4. pH RODNICE- kod postupka mjerenja vaginalnog pH testna se traka stavi u rodnicu na nekoliko sekundi ili se uzme uzorak vaginalnog sekreta i razmaže po trakici. Uzorak mora odstajati 2-5 minuta na sobnoj temperaturi. Normalan pH rodnice u žena generativne dobi je između 4 i 4.5. Kod gljivičnih infekcija pH rodnice je nepromijenjen, a ukoliko je povišen upućuje na bakterijsku vaginozu ili trihomonijazu. Dijagnostički problem može postojati u predmenarhalnih i postmenopauzalnih žena jer je pH normalnog vaginalnog sekreta veći od 4.5 zbog niske vrijednosti estrogena. Pogrešan nalaz može biti i zbog uporabe lubrikanata, vaginalnih pripravaka ili kontaminacije rodničnog sekreta sjemenom tekućinom i plodovom vodom kod trudnica.

5. VAGINALNA KULTURA- najosjetljivija i najspecifičnija dijagnostička metoda koja je danas dostupna. Ne treba je raditi rutinski kod svih simptomatskih pacijentica zbog cijene i dužeg čekanja konačne dijagnoze, ali svakako je treba učiniti kod rekurirajućih infekcija. Nedostatak joj je što je pozitivna u 10-20% zdravih, asimptomatskih žena.

Liječenje vulvovaginalnih gljivičnih infekcija

VAŽNO ! Primjenu vaginalnih pripravaka tijekom menstruacije je poželjno izbjegavati, naročito ako pacijentice imaju obilna krvarenja. Lijekovi koji sadrže nistatin i mikonazol mogu se primjenjivati tijekom menstruacije, a lijekovi s fentikonazolom i klotrimazolom ne. Vaginalnoj kremi i vagitorijima svakako treba dati prednost kod perimanopauzalnih i postmenopauzalnih žena, korisnica oralnih kontraceptiva, dojilja i kod žena kod kojih se provodi radioterapijsko i kemoterapijsko liječenje s obzirom da je prisutna vaginalna suhoća.

Lijekovi za liječenje vulvovaginalnih gljivičnih infekcija zovu se ANTIMIKOTICI. Postoje oblici lijeka za oralnu i lokalnu primjenu.

LIJEKOVI ZA ORALNU PRIMJENU

FLUKONAZOL kapsula a 150 mg- antimikotik za oralnu primjenu koji pripada skupini triazolskih antimikotika. Inhibicijom plazmatskih membranskih enzima direktno oštećuje propusnost membrana te inhibicijom sinteze ergosterola  sprečava rast i razmnožavanje stanica.

Može se primijeniti jednokratno u dozi od 150 mg kod jednostavnog oblika kandidijaze, a po potrebi se liječenje može ponoviti. Može se uzimati bilo kada, neovisno o obroku, a u rodnici ostaje oko 72 sata u terapijskoj dozi. Moguće nuspojave su  probavne tegobe, osip, glavobolja i porast jetrenih enzima. Tijekom trudnoće i dojenje oralnu primjenu antimikotika svakako treba izbjegavati.

Od interakcija s ostalim lijekovima svakako treba spomenuti:

- antikoagulanse- u kombinaciji s varfarinom prolongira protrombinsko vrijeme

- antidijabetike- flukonazol povećava plazmatsku koncentraciju derivata sulfonilureje

- antiepileptike- povećava plazmatsku koncentraciju fenitoina

- antihistaminike- povećavajući plazmatsku koncentraciju terfenadina i astemizola produžuje QT interval što može rezultirati pojavom aritmija

- anksiolitike i hipnotike- prolongira njihov sedativni učinak

- diuretike- hidrokolorotiazid povećava plazmatske koncentracije flukonazola

- teofilin- flukonazol povećava plazmatsku koncentraciju teofilina

PREPARATI ZA LOKALNU PRIMJENU (vaginalete, vagitoriji, vaginalne kreme i kreme za vanjsku primjenu)

KLOTRIMAZOL- derivat imidazola širokog spektra djelovanja  koji inhibira sintezu ergosterola blokirajući enzim citokrom P- 450 koji je potreban za pretvaranje lanosterola u ergosterol, bitan sastojak stanične membrane.

Dodatni antimikotički učinak postiže se inhibicijom endogene respiracije, interakcijom s membranskim fosfolipidima i inhibicijom transformacije kvasaca u micelijski oblik.

Postoji u nekoliko oblika: vaginalne tablete 1x500 mg, 3x200 mg, vaginalna krema 2%(20 mg/g) i kao krema za vanjsku primjenu.

U nižim koncentracijama djeluje fungistatski, a u višim fungicidno.

Nakon lokalne primjene dobro prodire u kožu, a sistemska transkutana apsorpcija mu je zanemariva.

Pri istodobnoj primjeni klotrimazolskih lokalnih preparata i prezervativa od lateksa može doći do oštećenja prezervativa na što korisnice treba upozoriti. Tijekom dojenja primjenu klotrimazola bi trebalo izbjegavati.

MIKONAZOL – derivat imidazola širokog spektra djelovanja i vrlo sličnog mehanizma djelovanja kao klotrimazol. U Hrvatskoj je registriran u obliku vagitorija 7x200 mg i kreme za vanjsku primjenu.

NISTATIN – antibiotik iz skupine polienskih makrolida  koji ima specifično antimikotičko djelovanje na Candida species, naročito Candidu albicans. Molekula se veže na ergosterol tvoreći poru (ionski kanal) za protok kalije što uzrokuje lizu stanice. Upotreba mu je ograničena na kandidijazu kože, mukoznih membrana i GI trakta jer se ne apsorbira. Oblici za vaginalnu primjenu prisutni na tržištu su kombinacija nistatina i oksitetraciklina, nistatina i sintetskog antibiotika nifuratela te kombinacija nistatina s antibioticima neomicinom i polimiksinom.

FENTIKONAZOL – antimikotik širokog spektra s izrazitim fungistatskim i fungicidnim djelovanjem. Ima i antibakterijsko djelovanje protiv Gram pozitivnih bakterija i antiparazitski učinak na Trihomonas vaginalis. Antimikotički učinak nastaje zbog inhibicije lučenja kisele proteinaze Candide albicans i oštećenja membrane te blokiranja citokromske oksidaze i peroksidaze. Postoji u obliku vagitorija 3 x 200 mg, 1x 600 mg i vaginalne krema sa 7 aplikatora.

Bezreceptni status u Hrvatskoj imaju lijekovi s klotrimazolom i fentikonazolom.

Pripravci s butokonazolom, tiokonazolom i terkonazolom u Hrvatskoj nisu registrirani. Svi navedeni pripravci mogu imati lokalne i sistemske nuspojave, no izuzetno rijetko. Najčešće nuspojave su iritacija kože i sluznice, svrbež, crvenilo, pečenje i bol na mjestu primjene.

A ) Liječenje nekompliciranog oblika infekcije

- flukonazol 150 mg jednokratno per os ili

- nistatin vaginalno tijekom 6 dana

- klotrimazol vaginalno tijekom 1 ili 3 dana

- mikonazol vaginalno tijekom 7 dana

- fentikonazol vaginalno tijekom 1 ili 3 dana

- krema izvana ovisno o jačini simptoma

B ) Liječenje kompliciranog oblika infekcije

- može se odabrati bilo koji od navedenih lokalnih pripravaka , ali trajanje liječenja treba produžiti na 7-14 dana

- flukonazol 150 mg per os  dva puta s razmakom od 72 sata

- ukoliko su lokalni simptomi upale jako izraženi, može se dodati i neki blaži kortikosteroidni pripravak

C ) Liječenje rekurentnih infekcija

- uključuje početno terapijsko liječenje i liječenje održavanja

- početno liječenje – 3 doze flukonazola 150 mg per os svakih 72 sata (1., 4. i 7. dan )

- liječenje održavanja- flukonazol 150 mg per os jednom tjedno tijekom 6 mjeseci ILI klotrimazol vaginalna tableta od 500 mg jednom tjedno tijekom 6 mjeseci

- u slučaju relapsa nakon terapije održavanja potrebno je nakon ponovljene početne terapije produljiti sljedeću terapiju održavanja na godinu dana

- ako je infekcija uzrokovana non - albicans sojem (C. glabrata)  koji je u 50% slučajeva neosjetljiv na azole, u terapiji održavanja primjenjuje se borna kiselina (vaginalete s bornom kiselinom u Hrvatskoj nisu registrirane )

D ) Prevencija

- regulacija dijabetesa

- kod korisnica OHK dati tablete s nižom dozom estrogena

- promjena prehrambenih navika, izbjegavanje alkohola i hrane bogate rafiniranim šećerima

- izbjegavanje orogenitalnih odnosa

- vaginalni i peroralni probiotici imaju ograničenu učinkovitost

Vulvovaginalne gljivične infekcije i trudnoća

S obzirom na česte recidive i tvrdokorniju kandidijazu tijekom trudnoće, preporuča se trajanje liječenja od 7-14 dana. Kratkotrajna terapija u trajanju od 1 ili 3 dana nije se pokazala dugotrajno učinkovitom u svakodnevnoj praksi. Primjenu vaginalnih aplikatora u trudnoći bi trebalo izbjegavati zbog mogućnosti mehaničke ozljede i onako osjetljive i vrlo prokrvljene sluznice.

Vulvovaginalne gljivične infekcije su u trudnoći vrlo česte. Trudnoća je stanje s povišenom razinom estrogena i progesterona što doprinosi učestalim recidivima kandidijaze. Estrogen smanjuje razinu imunoglobulina u vaginalnom sekretu i time smanjuje zaštitnu barijeru dok progesteron suprimira učinak neutrofila.

Antimikotične lijekove koji se mogu kupiti bez recepta trudnice ne bi trebale koristiti bez liječničkog pregleda. Mikonazol i klotrimazol su lijekovi koji prema klasifikaciji US Food and Drug Administration (FDA) pripadaju u kategorije B i C rizika za trudnice. Korištenje peroralnog flukonazola u trudnoći je kontroverzno. Primjena na životinjama u većim dozama povezana je s kraniofacijalnim malformacijama, a neke studije povezuju ga s većom stopom spontanih pobačaja u trudnica. Stoga bi ga tijekom trudnoće trebalo izbjegavati.

S obzirom na česte recidive i tvrdokorniju kandidijazu tijekom trudnoće, preporuča se trajanje liječenja od 7-14 dana. Kratkotrajna terapija u trajanju od 1 ili 3 dana nije se pokazala dugotrajno učinkovitom u svakodnevnoj praksi. Primjenu vaginalnih aplikatora u trudnoći bi trebalo izbjegavati zbog mogućnosti mehaničke ozljede i onako osjetljive i vrlo prokrvljene sluznice.

Kod svih lijekova za vaginalnu primjenu u uputi o lijeku možemo pročitati da bi primjenu tijekom dojenja trebalo izbjegavati, međutim sistemska resorpcije tih lijekova je uglavnom slaba pa njihovo izlučivanje u mlijeku rijetko može izazvati u djece  značajne nuspojave.

Anti - kandida dijeta i fitoterapija

Anti - kandida dijeta podrazumijeva prehranu bez kvasnih gljivica što znači izbjegavati kruh, kekse, čokoladu, kolače, voćne sokove i sve namirnice bogate rafiniranim ugljikohidratima jer pogoduju pretjeranom rastu gljivica u rodnici i probavnom sustavu. Trebalo bi izbjegavati i dimljenu hranu, alkohol, suho voće, orašaste plodove i ocat.

Puno se govori i piše o alternativnim metodama koje mogu pomoći u smanjenju tegoba uzrokovanim gljivicama. Anti - kandida dijeta podrazumijeva prehranu bez kvasnih gljivica što znači izbjegavati kruh, kekse, čokoladu, kolače, voćne sokove i sve namirnice bogate rafiniranim ugljikohidratima jer pogoduju pretjeranom rastu gljivica u rodnici i probavnom sustavu. Trebalo bi izbjegavati i dimljenu hranu, alkohol, suho voće, orašaste plodove i ocat. Preporučena hrana u ovoj dijeti su cjelovite žitarice poput ječma, prosa, smeđe riže, svježe povrće, svježa riba, jaja , tofu i obični jogurt. Vrlo zdrava namirnica koja pomaže u smanjenu gljivica u crijevima je češnjak.

Dijetu bi trebalo primjenjivati tijekom nekoliko tjedana da bi se primijetili prvi rezultati i može se s njom nastaviti toliko dugo koliko pojedincu odgovara. Zabranjene namirnice je dobro postupno uvoditi i prehranu tako da se može točno prepoznati koja namirnica nekome ne odgovara.

Biljni pripravci mogu se koristiti u obliku vagitorija ili peroralnih pripravaka.  Neke od biljaka koje se koriste u praksi kod vulvovaginalne kandidijaze su vrkuta, ehinacea, sladić te čajevac. Najviše je istraživan antifungalni učinak eteričnog ulje čajevca- rezultati na mišjim modelima govore u prilog korištenja kod vaginalne kandidijaze. In vitro je potvrđen jači učinak flukonazola uz čajevac na Candidu albicans.

Probiotici u prevenciji vulvovaginalnih gljivičnih infekcija

Kao što je već spomenuto, vulvovaginalne gljivične infekcije karakterizira značajno smanjenje broja laktobacila i povećanje fakultativnih aerobnih i anaerobnih patogena. Laktobacili moduliraju mikrobiom rodnice pomoću više mehanizama. To su: auto-agregacija, proizvodnja mliječne kiseline, adhezija na epitelne stanice, koagregacija s patogenim mikroorganizmima i proizvodnja vodikova peroksida koji se pretvara u, za kadidu i ostale mikroorganizme, vrlo toksičan reaktivni superoksid.

Najveću učinkovitost u proizvodnji MLIJEČNE kiseline prema provedenim studijama pokazali su: L. salivarius, potom L. jonsonii, L. acidophilus i L. jensenii. Najveću proizvodnju VODIKOVA peroksida pokazali su sojevi: L. acidophilus, L. crispatus, L. gasseri, L. jonsonii i L. vaginalis .

In vitro studije su pokazale da primjena laktobacila može inhibirati rast Candide albicans i njeno vezivanje na vaginalni epitel. Postoje i kliničke studije o  pozitivnim učincima laktobacila  kod peroralne i vaginalne primjene sljedećih sojeva: Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus i Lactobacillus fermentum.

Literatura

1. Deni Karelović i suradnici: Infekcije u ginekologiji i perinatologiji; Medicinska naklada, Zagreb,2012.
2. Velimir Šimunić i suradnici: Ginekologija; Naklada Ljevak d.o.o., Zagreb, 2001.
3. Aslam M, Hafeez R, Ijaz S, Thair M: Vulvovaginal candidiasis in pregnancy, Biomedica, 2008;24-54-56
4. Fluconazole (Diflucan): Drug Safety Communication-FDA evaluating study exsamining use of oral fluconazole (Diflucan )in pregnancy. Dostupno na: https://www.drugs.com/fda-alerts/1096-630.html. Datum pristupa: 1. 5. 2018.
5. Sobel JD. Candida vulvovaginitis, UpToDate, www.uptodate.comDatum pristupa: 9. 5. 2016.
6. Allonsius CN i sur. Interplay between Lactobacillus rhamnosus GG and Candida and the involvement of exopolysaccharides. 2017;10(6):1753−6.
7. Martinez RC i sur.Improved treatment of vulvovaginal candidiasis with fluconazole plus probiotic Lactobacillus rhamnosus GR-1 and Lactobacillus reuteri RC-14. 2009;48(3):269-74.
8. Carson CF, Hammer, Riley TV. Melaleuca alternifolia (Tea Tree) Oil: a Review of Antimicrobial and Other Medicinal Properties. 2006 ;19(1):50–62.
9. Health benefits of probiotics and prebiotics in woman; Michael de Vrese, 2009., British Menopause Society