Oni su prvi lijekovi izbora u liječenju akutne i kronične boli, regionalnih mišićnokoštanih sindroma, osteoartritisa, akutne atake gihta, ankilozantnog spondilitisa, a redovita su prateća terapija u reumatoidnom artritisu.

Nuspojave mogu biti od strane svih organskih sustava, a najčešće se govori o gastrointestnalnim i  i kardiovaskularnim nuspojavama.  Te nuspojave su predvidive i male u apsolutnom broju ali mogu biti ozbiljne. S obzirom na mehanizam djelovanja plauzibilno je očekivati  da bi standardni nesteroidni antireumatici mogli imati manje kardiovaskularnih  nuspojava od koksiba a koksibi manje gastrointestinalnih,  ali u realnom životu i svakodnevnoj praksi na pojavnost nuspojava utječe niz drugih čimbenika (doza nesteroidnog antireumatika, istodobna primjena malih doza acetilsalicilne kiseline, životna dob etc). Korist propisivanja nesteroidnih antireumatika nadmašuje rizik primjene ali kao i s drugim lijekovima propisivati ih treba racionalno, personalizirati izbor lijeka i propisati najmanju djelotvornu dozu kroz najkraće potrebno vrijeme. 

Uvod

Nesteroidni antireumatici (NSAR) su lijekovi koje poznajemo više od 50 godina (indometacin 1964), vjerojatno najpropisivaniji lijekovi u svijetu i dominantni lijekovi u liječenju boli i mišićnokoštanih bolesti (1,2). Procjenjuje se da je godišnja potrošnja nesteroidnih antireumatika oko 7 milijardi dolara što čini oko 2,5% svih preskripcija (u dolarima) u svijetu (3), a najčešće korišteni među njima je diklofenak (4). Prema izvješćima HALMEDa (Hrvatska agencija za lijekove i medicinske proizvode) za 2012 godinu 3 su nesteroidna antireumatika uvrštena među 50 najkorištenijih lijekova u Hrvatskoj (5).

Razlog je tolike primjene,zasigurno, u činjenici da se radi o pouzdano djelotvornim i dobro podnošljivim lijekovima. Nesteroidni antireumatici klasificiraju se prema kemijskoj strukturi ili, danas češće, na osnovi selektivne inhibicije enzima ciklooksigenaze (COX) u metabolizmu arahidonske kiseline što određuje i njihov mehanizam djelovanja. Blokadom konstitutivne isoforme COX-1 inhibira se sinteza prostaglandina odgovornih za homeostazu i citoprotektivne učinke (zaštitu sluznice želuca, produkciju tromboksana, protok krvi kroz bubrege etc) a blokadom inducibilne isoforme COX-2 onih za bol, upalu i temperaturu. Selektivnost se mjeri in vitro (koncentracija NSAR potrebna za 50% inhibiciju-IC50) kao ratio COX-2/COX-1 pri čemu manji sugerira COX-2 selektivnost. Svi su NSAR COX-2 inhibitori, i standardni (neselektivni, tradicionalni, konvencionalni) i selektivni (popularno nazvani koksibi) i inhibiraju oko 80% COX-2 što je potrebno za terapijsku djelotvornost (6). 

No klinička interpretacija COX-2/COX-1 selektivnosti nije jednoznačna zbog velikih varijacija ovisnih o načinu određivanja (7,8). Zadnjih godina ima sve više pomaka od te tzv. COX centrističke teorije ka drugim učincima NSAR, neovisnim o inhibiciji prostaglandina. Čitav niz drugih mehanizama pripisuje se NSAR od sposobnosti penetriranja kroz biološke membrane i prekidanja važnih molekularnih interakcija potrebnih za stanične funkcije uključujući i adhezijske molekule što bi moglo imati antineoplastične i neuroprotektivne učinke (9).

Djelotvornost

Nesteroidni antireumatici su pouzdano djelotvorni lijekovi i lijekovi prvog izbora za akutnu i kroničnu bol, regionalne mišićnokoštane sindrome (osteoartritis, križobolja), akutnu ataku uričkog artritisa i spondiloartritise, poglavito aksijalne spondiloartropatije, i redovita su konkomitantna terapija bolesnika s reumatoidnim artritisom. Nema razlike u djelotvornosti pojedinih NSAR niti između neselektivnih i selektivnih COX -2 inhibitora što logično proizlazi iz mehanizma djelovanja jer i jedni i drugi u terapijskim dozama inhibiraju COX-2 oko 80% što je procijenjena veličina za terapijski učinak (6).  

Bol predstavlja vrlo značajan zdravstveni problem. Kronična bol pogađa oko 27% odrasle europske populacije i više od 100 milijuna odraslih u SAD. Nesteroidni antireumatici su preferirani lijekovi za liječenje boli zbog svoje moćne djelotvornosti, malog potencijala za abusus i dugotrajnog kliničkog iskustva (10).

Osteoartritis (OA) je najčešća forma artritisa sa sličnom prevalencijom osteoartritisa koljena, šaka ili kuka od 20% do 30% odrasle populacije (11). U konzervativnom liječenju osteoartritisa jednakovrijedni su nefarmakološki i farmakološki postupci. Većina vodiča (12,13) za liječenje osteoartritisa preporuča i paracetamol i nesteroidne antireumatike no s obzirom na patofiziologiju osteoartritisa i slabiju efikasnost paracetamola, a recentne naznake o mogućoj gastrointestinalnoj i kardiovaskularnoj toksičnosti njegova primjena u osteoartritisu može biti upitna (14). Nesteroidni antireumatici su lijekovi prvog izbora u farmakološkom liječenju križobolje, djelotvorniji su od paracetamola i u akutnoj i u kroničnoj križobolji (15,16).

Nesteroidni antireumatici su lijekovi prvog izbora u ankilozantnom spondilitisu (17). U Cochrane sistematskom pregledu literature autori zaključuju da vrlo do umjereno kvalitetne studije ukazuju da tradicionalni NSAR i COX-2 selektivni inhibitori su djelotvorni u liječenju aksijalnih spondiloartropatija a umjereno do manje kvalitetne da štetne nuspojave se bitno ne razlikuju od placeba u kratkotrajnoj primjeni. Različiti NSAR su jednako djelotvorni a njihova dugotrajna primjena može reducirati i radiološku progresiju promjena na kralježnici (18). I u recentnim preporukama snažno je poduprta primjena NSAR u liječenju aktivnog  ankilozantnog spondilitisa (19). U liječenju akutne atake uričkog artritisa NSAR jednako su djelotvorni kao male doze kolhicina ili kortikosteroidi (per os ili intraartikularno). Nema razlike u djelotvornosti tradicionalnih NSAR i COX-2 inhibitora (20). Novi potentni lijekovi (lijekovi koji modificiraju bolest, biološka terapija) koji kontroliraju upalu i oštećenje zglobova u reumatoidnom artritisu (RA) uzeli su primat NSAR. No, bolovi mogu egzistirati usprkos dobroj kontroli aktivnosti bolesti, a kako većina bolesnika s RA supresiju boli stavlja na prvo mjesto prioriteta liječenja, nesteroidni antireumatici su redovita konkomitantna terapija. Ne interferiraju s metotreksatom (najčešće korištenim lijekom) a efikasni su i uz biološku terapiju (21). 

Nuspojave

Nuspojave nesteroidnih antireumatika registrirane su od strane svih organskih sustava ali one o kojima se najviše govori i koje mogu biti potencijalno opasne su gastrointestinalne i kardiovaskularne nuspojave.

Gastrointestinalne nuspojave

Gastrointestinalne nuspojave (gi) su dobrim dijelom uzrokovane načinom djelovanja NSAR, odnosno inhibicijom sinteze prostaglandina. Prostaglandini koji se sintetiziraju preko COX-1 imaju citoprotektivne učinke na sluznicu želuca redukcijom sekrecije želučane kiseline, povećavaju prokrvljenost sluznice i stimuliraju mukozni viskozitet. Selektivni COX-2 inhibitori su efikasni protuupalni agensi s manje gastrointestinalnih nuspojava jer u terapijskim dozama nemaju ili imaju minimalan utjecaj na produkciju prostaglandina mediiranih s COX-1 pa ih možemo i klasificirati kao COX-1 poštedne lijekove (22,23).

Registracijske studije COX-2 selektivnih inhibitora, pokazale su sigurniji gastrointestinalni profil (poglavito gornjeg gi trakta) (24,25). 

Posebni osvrt na celekoksib

Celekoksib je prvi COX-2 inhibitor uveden u kliničku praksu. U CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) studiji (26), bilo je uključeno nešto više od 8000 bolesnika s osteoartritisom i reumatoidnim artritisom, gotovo njih 4000 liječeno je s celekoksibom 2x400 mg dnevno a komparativnu skupinu činilo je po gotovo 2000 bolesnika liječenih ibuprofenom 3x800 mg i diklofenakom 2x75 mg kroz 6 mjeseci. Godišnja incidencija ulkusnih komplikacija na gornjem gastrointestinalnom traktu bila je u bolesnika na celekoksibu 0,76%  (11/1441 bolesnik-godina) nasuprot 1,45% (20/1384 bolesnik-godina) u bolesnika na neselektivnim NSAR, ili relativni rizik (RR) izražen za celekoksib prema standardnim NSAR bio je 0,53 (95%CI,0,26-1,11). Godišnja incidencija ulkusnih komplikacija i simptomatskih ulkusa bila je 2,08% za celekoksib vs 3,54% za standardne NSAR. U bolesnika na malim dozama acetilsalicilne kiseline godišnja incidencija simptomatskih ulkusa i ulkusnih komplikacija nije se bitno razlikovala između celekoksiba i standardnih NSAR. Autori su zaključili da celekoksib, selektivni COX-2 inhibitor primjenjen kroz 6 mjeseci u dozama 2-4 x većim od terapijskih u usporedbi s komparatorima ibuprofenom i diklofenakom u uobičajenim terapijskim dozama ima manju incidenciju kombiniranih kliničkih nuspojava na gornjem gastrointestinalnom traktu. Bolesnici koji su uzimali standardne NSAR imali su značajno više simptomatskih ulkusa ili ulkusnih komplikacija neko oni na celekoksibu ali učestalost ulkusnih komplikacija nije se bitno razlikovala. U studiji je bio bitno veći postotak bolesnika na malim dozama acetilsalicilne kiseline (20%) nego u drugim kliničkim ispitivanjima, iako sličan općoj populaciji. Istovremena primjena malih doza acetilsalicilne kiseline jasno povećava gastrointestinalni rizik. Bolesnici koji su uzimali celekoksib a nisu uzimali acetilsalicilnu kiselinu imali su značajno manje simptomatskih ulkusa i/ili ulkusnih komplikacija u usporedbi s NSAR. Pojavnost ulkusnih komplikacija od 0,44% slična je onoj u općoj populaciji koja ne uzima ni acetilsalicilnu kiselinu ni NSAR (26).

U velikoj metaanalizi 639 randomiziranih studija pokazana je veća učestalost gastrointestinalnih nuspojava svih NSAR u odnosu na placebo i veća učestalost kod primjene standardnih NSAR u odnosu na koksibe (koksibi 1,81, (1,17–2,81), p=0,0070; diklofenak 1,89, (1,16–3,09), p=0,0106; ibuprofen 3,97, (2,22–7,10), p<0,0001; i naproksen 4,22, (2,71–6,56), p<0,0001) (27). Podatci o gi nuspojavama prikupljani su većinom iz kliničkih studija. EVIDENCE je bila multinacionalna, paneuropska multicentrična opservacijska ambispektivna (retrospektivna 2-12 tjedana a potom prospektivna kroz 6 mjeseci, studija, bolesnika liječenih NSAR zbog OA, RA ili AS. Osmišljena je da kvantificira u realnim uvjetima (rizični bolesnici: stariji od 60 godina, s anamnezom ulkusa ili konkomitantnom rizičnom terapijom - acetilsalicilna kiselina (ASA), kortikosteroidi per os, antikoagulansi ili inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) incidenciju simptomatskih nekompliciranih i/ili kompliciranih gi štetnih događaja. Više od 4000 bolesnika s najmanje jednim rizičnim čimbenikom za gi nuspojave koji su nedavno počeli liječenje s NSAR (diklofenak 29%, ibuprofen 19%, naproksen 10% i meloksikam 8%) zbog osteoartritisa (85%), reumatoidnog artritisa (11%), ankilozantnog spondilitisa (3%) ili kombinacije (1%), u dozi diskrecijski određenoj od participirajućeg liječnika. Zabilježena je incidencija (95%CI) za gi događaje (simptomatski nekomplicirani i komplicirani kombinirano) od 19,0 (17,3-20,8) na 100 bolesnik-godina, no većinom se to odnosilo na simptomatske nekomplicirane nuspojave (18,5 /100 bolesnik-godina) a rijetko na komplicirane - manje od očekivanog - (0,7/100 bolesnik/godina). Štetni događaju učestaliji su na gornjem (12%) nego na donjem (1%) gastrointestinalnom traktu. Studija je pokazala i, generalno, slabu adherenciju za gastroprotekciju u toj rizičnoj populaciji (28). S obzirom na ograničenja randomiziranih kontroliranih ili opservacijskih studija čini se da bi prospektivna randomizirana, otvorena studija sa slijepom procjenom rezultata, tzv PROBE (engl. Prospective, Randomized, Open-label, Blinded, Endpoint) studija, mogla biti bolja alternativa za procjenu ishoda u kliničkoj praksi. U jednoj takvoj studiji GI-REASONS (The Gastrointestinal Randomized Event and Safety Open-Label Nonsteroidal Anti.inflammatory Drug (NSAID) Study) uspoređivane su klinički značajne nuspojave na gornjem i/ili donjem gastrointestinalnom traktu u više od 8000 bolesnika s osteoartritisom, starijih od 55 godina, liječenih 6 mjeseci celekoksibom (200 mg dnevno) ili neselektivnim nesteroidnim antireumaticima (u uobičajenim terapijskim dozama). U studiju nisu bili uključeni bolesnici na malim dozama acetilsalicilne kiseline. Statistički značajno više nuspojava evidentirano je u skupini bolesnika liječenih s neselektivnim NSAR (2,4% ; 98/4032) od skupine liječenih celekoksibom (1,3%; 54/4035), što čini omjer izgleda OR (Odds ratio) 1,82 (95%CI;1,31-1,55; P = 0.0003). Najveći broj nuspojava odnosio se na klinički značajnu anemiju zbog pretpostavljenog okultnog krvarenja iz gastrointestinalnog trakta dok je gastroduodenalna hemoragija (endoskopski ili klinički verificirana) evidentirana u 2 bolesnika na neselektivnim NSAR (<0,1%), u nijednog na celekoksibu, opstrukcija u 1 bolesnika (<0,1%) na celekoksibu, nijednog na neselektivnim NSAR , perforacija u po 1 bolesnika (<0,1%) na celekoksibu i neselektivnim NSAR a simptomatski ulkus u 5 bolesnika (<0,1%) na neselektvnim NSAR i nijednog na celekoksibu (29).

U prospektivnoj 6-mjesečnoj CONDOR (Celecoxib vs Omeprazole and Diclofenac in Patients With Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis) studiji u koju je uključeno više od 4000 bolesnika s OA ili RA s visokim gi rizikom (stariji od 60 godina s anamnezom ulkusa ili bez, ili stariji od 18 godina s evidentiranim gastroduodenalnim ulkusom prije više od 90 dana prije probira, liječenih s 2x200 mg celekoksiba ili 2 x 75 mg sporootpuštajućeg diklofenaka uz zaštitu želuca s 20 mg omeprazola, pokazana je jednaka djelotvornost oba lijeka što potvrđuje prethodne studije i metaanalize o sličnoj eučinkovitosti celekoksiba i standardnih NSAR na simptome i znakove OA i RA (30). U studiji je korištena maksimalna doza celekoksiba za navedene indikacije ali prethodne studije s eskalacijom doze celekoksiba 100 i 200 mg 2 x dnevno, pokazale su podjednak učinak (31,32).  U manje je bolesnika liječenih celekoksibom nađen pad hemoglobina ili ih je manje prekinulo liječenje zbog gi nuspojava nego u onih liječenih diklofenakom uz zaštitu sluznice omeprazolom. Klinički signifikantne nuspojave na gornjem ili donjem gastrointestinalnom traktu registrirane su u 20 (0,9%) bolesnika na celekoksibu i 81 (3,8%) bolenika na diklofenaku i omeprazolu (HR 4,3 (95% CI,2,6-7,0; p<0,0001) (33). U bolesnika s povećanim rizikom za nastanak gi nuspojava razumno je izabrati koksib ili neselektivni NSAR uz zaštitu s inhibitorom protonske crpke (PPI), (PPI engl. Proton Pump Inhibitors). Čimbenici rizika za gi nuspojave navedeni su u tbl.1.

Tablica 1. Rizik za gastrointestinalne nuspojave (34,35,36)

• starija životna dob ≥65
• anamneza ulkusa
• istodobno uzimanja 2 ili više NSAR
• visoka doza NSAR
• konkomitantna terapija antikoakulansima, malim dozama aspirina konkomitantna terapija kortikosteroidima i inhibitorima ponovne pohrane serotonina

Koadministracija nesteroidnih antireumatika s inhibitorima protonske crpke je dobro dokumentirana i efikasna u redukciji endoskopskih oštećenja (37), ali je s jedne strane relativno slabo korištena a s druge strane dugotrajna upotreba PPI može biti povezana s rizikom za pneumoniju, hipomagnezemiju, osteoporotične prijelome ili infekcije s Clostridium difficile (36). 

Kardiovaskularne nuspojave

Jesu li kardiovaskularni (kv) štetni događaji uz primjenu NSAR vezani za njihovu selektivnost prema ciklooksigenazi- 2? Dobro je poznato da COX-1 izoforma je odgovorna za produkciju tromboksana i agregacijske učinke dok je, suprotno, sinteza prostaciklina s vazodilatatornim i protuagregacijskim učincima katalizirana preko COX-2 (38). Po toj COX centrističkoj teoriji sl.2. bi se moglo govoriti o mogućem protrombotičkom učinku COX-2 inhibitora koji suprimiraju sintezu prostaciklina a ne i tromboksana. 

Relativna inhibicija isoformi ciklooksigenaze nije jedina odgovorna za kv štetne događaje. Drugi učinci, oni na krvni tlak, endotelijalnu funkciju, produkciju dušičnog oksida ili renalni, igraju ulogu u povišenju rizika (39).

U već spominjanoj metaanalizi 639 randomiziranih studija (27) usporedbe koksiba prema placebu (184 studije, 88.367 bolesnika) i koksiba (celekoksib, rofekoksib, etorikoksib, lumirakoksib) prema tradicionalnim NSAR (diklofenak, ibuprofen, naproksen i drugih u protuupalnim dozama) (113 studija,138.695 bolesnika) registriran je povećani rizik za kardiovaskularne događaje ali bez jasnih saznanja o prirodi i veličini rizika. Čini se da je kv rizik koksiba usporediv s rizikom primjene visokih doza neselektivnih NSAR osim možda naproksena. Rizik za velike vaskularne štetne događaje(nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar ili vaskularna smrt) povećan je podjednako kod primjene koksiba ili diklofenaka: RR koksibi 1,37 (95% CI) 1,14–1,66; p=0,0009), diklofenak (1,41(1,12–1,78); p=0,0036). Ibuprofen značajno povećava velike koronarne događaje a čini se da naproksen ne utječe na velike vaskularne događaje. Apsolutni rizik je malen ali ozbiljan: u usporedbi s placebom alokacija bolesnika na koksib ili diklofenak može uzrokovati oko 3 velika vaskularna štetna događaja na 1000 bolesnika kroz godinu dana s 1 mogućim smrtnim ishodom. Vaskularni rizik kod primjene diklofenaka, a moguće i ibuprofena, sličan je koksibima dok naproksen može imati bolji sigurnosni profil. Povećani rizik se može predvidjeti s obzirom na bazalne karakteristike bolesnika što olakšava kliničku odluku. No i ova velika studija nije razriješila dileme o kardiovaskularnom riziku NSAR i ukazuje na nejasnoće oko prirode i veličine rizika i/ili relativne sigurnosti pojedinih NSAR, posebno u bolesnika s povećanim rizikom (27). U CLASS studiji incidencija kardiovaskularnih štetnih događaja posebno infarkta miokarda bila je komparabilna između celekoksiba i neselektivnih NSAR (26).U gotovo 8000 bolesnika iz 6 placebom kontroliranih studija usporedbe različitih doza celekoksiba registriran je povećani kv rizik o dozi ovisan. Najmanji rizik bio je na dozi od 400 mg 1 x dnevno (HR1,1(95%CI),0,6-2,0, intermedijarni za dozu 2x 200 mg (HR 1,8,(1,1-3,1) a najveći za dozu 2x400 mg (HR 3,1 (1,5-6,1) (40).

U kohortnoj studiji provedenoj u Kanadi bilo je uključeno 365.658 ispitanika životne dobi od 40-85 godina. Primjena celekoksiba, rofekoksiba, diklofenaka, naproksena, ibuprofena ili indometacina bila je povezana s malim rizikom akutnih infarkta miokarda (5,1/1000 bolesnik/godina) (41). U sistematskom pregledu 25 publikacija procjenjivan je rizik za akutni infarkt miokarda s primjenom pojedinog NSAR. Relativni rizik bio je najmanji za naproksen 1,06 (0,94–1,20), potom celecokoksib 1,12 (1,00–1,24),ibuprofen 1,14 (0,98–1,31), meloksikam 1,25 (1,04–1,49), rofekoksib 1,34 (1,22–1,48), diklofenak 1,38 (1,26–1,52), indometacin 1,40 (1,21–1,62), etodolak 1,55 (1,16–2,06), i etorikoksib 1,97 (1,35–2,89), a  dodatno je bio povezan s visokim dozama i prethodnom koronarnom bolešću (42). Postmenopauzalne žene uključene u Women's Health Initiative klasificirane su kao one koje regularno uzimaju NSAR i one koje ih ne uzimaju. Više od 160.000 žena uključeno je u analizu, prosječno su praćene 11,2 godine. Regularna primjena NSAR u bilo kojem trenutku registrirana je u više od 53.000 žena i bila je povezana s većim rizikom za kardiovaskularne događaje u odnosu na žene koje ih nisu uzimale (HR 1,10 (CI95%), 1,06-1,15;p<0,001). Selektivni COX-2 inhibitori imali su rizik (HR) 1,13 (1,04-1,23); p=0,004, a sam celekoksib 1,13 (1,01-1,27); p=0,031. Među bolesnicama na malim dozama acetilsalicilne kiseline konkomitantna primjena COX-2 inhibitora nije više bila povezana s povećanim rizikom za kardiovaskularne nuspojave (43). Postoje li specifičnosti kardiovaskularnog rizika u nekim reumatskim bolestima? U studiji 923 bolesnika s novootkrivenim ranim poliartritisom, praćenih 10 godina kojih je, bazično njih, 66% uzimalo NSAR (kasnije još 15,3%) s prosječnom ekspozicijom od 4 godine nije opažena povezanost uzimanja NSAR i kardiovaskularnih bolesti ili bilo koje vrste mortaliteta (44).

Je li kardiovaskularni rizik primjene NSAR u reumatoidnom artrisu manji nego u općoj populaciji? U longitudinalnoj kohortnoj studiji iz realnog života u Danskoj 17.320 bolesnika s RA uspoređeno je s 69.280 kontrola podudarnih po dobi i spolu a praćenih kroz gotovo 5 godina (medijan 4,9 godina), registrirano je 6283 štetnih događaja. Kardiovaskularni rizik  primjene NSAR bio je značajno manji u bolesnika s RA (HR 1,22 (CI95%) 1,09-1,37, od kontrole (HR1,51 (CI95%) 1,36-1,66, p<0,01). K tomu, samo je nekoliko pojedinih NSAR bilo udruženo s povećanim kv rizikom (rofekoksib, diklofenak) (45). U ankilozantnom spondilitisu u bolesnika koji su redovito uzimali COX-2 selektivne inhibitore opažena je značajno manja učestalost kardiovaskularnih bolesti od bolesnika koji ih nisu uzimali i nakon 12 i nakon 24 mjeseca pa autori zaključuju da dugotrajno redovito uzimanje NSAR može prevenirati kardiovaskularne bolesti u bolesnika s ankilozantnim spondilitisom (46).  

Heterogenost ispitivane populacije, dizajn studija i mali apsolutni broj štetnih događaja  onemogućuju konkluziju u pogledu rizika. U većini studija upala zbog koje su uostalom NSAR propisani ignorirana je a ona je sama po sebi rizični čimbenik kv komplikacija. Kako NSAR kontroliraju upalu teoretski bi mogli smanjiti kv rizik. Te nuspojave su relativno rijetke ali mogu biti ozbiljne. Ako ima NSAR s manje kv nuspojava to bi mogli biti naproksen i celekoksib (47).

U randomiziranim kontroliranim studijama celekoksib je u preporučenoj dozi od 200 do 400 mg/dan značajno djelotvorniji od placeba, jednako ili bolje od paracetamola i jednako kao neselektivni nesteroidni antireumatici i koksibi (etorikoksib, lumirakoksib) u osteoartritisu, reumatoidnom artritisu u ankilozantnom spondilitisu. Vrlo dobro se podnosi a nuspojave od strane gastrointestinalnog trakta su blage do umjerene, u velikim studijama i metaanalizama značajno manje od neselektivnih nesteroidnih antireumatika a slične paracetamolu i drugim koksibima (48). Nesteroidni antireumatici s velikim rizikom kardiovaskularnih komplikacija (etorikoksib, diklofenak)su i dalje u širokoj upotrebi što pokazuje istraživanje njihove prodaje u 15 različitih zemalja (4).

Nema dovoljno dokaza niti publiciranih, posebno dizajniranih studija, koji bi ukazivali na bitnu razliku u kardiovaskularnom riziku između primijenjenih neselektivnih i COX-2 selektivnih NSAR. Očekuju se rezultati prospektivne randomizirane studije sigurnosti primjene celekoksiba naspram ibuprofena i naproksena u rizičnih kardiovaskularnih bolesnika (49). Nesteroidni antireumatici su usprkos nuspojavama koje mogu izazvati i dalje često propisivani lijekovi u supresiji boli i mišićnokoštanim bolestima. Dapače, prema podatcima NHIS (National Health Interview Survey) za 2010 godinu 12,8% odraslih, u SAD, uzimaju NSAR barem 3 puta tjedno, 3 mjeseca, što predstavlja porast od 40% u usporedbi s ispitivanjem iz 2005 godine (50).  

Preporuke za primjenu NSAR u kliničkoj praksi

Primjenu NSAR treba personalizirati, propisivati u najmanjoj djelotvornoj dozi kroz najkraće vrijeme. Kontinuirana primjena može biti  opravdana u nekim indikacijama (ankilozantni spondilitis). NSAR poboljšavaju kvalitetu života u bolesnika s reumatskim bolestima. U bolesnika koji će dugotrajno uzimati NSAR treba procjenjivati kv rizik 1 x godišnje. Naproksen, u nekim ispitivanjima, čini se da je s najmanje kv rizika a ako bolesnici uzimaju acetlsalicilnu kiselinu (ASK) preventivno koksibi mogu biti bolji izbor. Istodobna primjena malih doza ASK-a povećava 2-4 puta rizik za gi komplikacije, pa bolesnicima treba propisati gastroprotekciju. Inhibitori protonske crpke su djelotvorna zaštita (51). Infekcija s Helicobacter pylori povezana je s većim rizikom gi nuspojava s NSAR. Treba eradicirati H. pylori prije primjene NSAR, ali sama eradikacija u onih koji već uzimaju NSAR ne smanjuje rizik za ulkuse i treba ordinirati inhibitore protonske crpke (52). S obzirom da su gi krvarenje i perforacija izrazito rijetki nijedno istraživanje nije dovoljno veliko da bi pokazalo povećan rizik istodobne primjene NSAR i kortikosteroida (53). Neki NSAR (ibuprofen a vjerojatno i drugi neselektivni) blokiraju učinak protektivne ASK ako se uzmu prije njega pa ih treba uzimati najmanje 2 sata, a i više, nakon ingestije ASK (39).

Celekoksib ne interferira, ili vrlo malo utječe na inhibitorni učinak ASK na agregaciju trombocita (54). Ukoliko su bolesnici na dvojnoj terapiji s ASK i klopidogrelom povećan je rizik za gastrointestinalno krvarenje a primjena inhibitora protonske crpke manje je uspješna (interakcija PPI i klopidogrela) a i antiagregacijski učinak klopidogrela smanjen (37). Zadnjih dvadesetak godina novi lijekovi za smanjenje gi rizika smanjili su gastrointestinalne nuspojave. Više studija ukazuje na manji broj hospitalizacija zbog gastrointestinalnih komplikacija, što je posljedica šire primjene PPI, bolje preskripcije NSAR i smanjenja prevalencije Helicobacter pylor infekcje (55). Kardiovaskularni rizik s primjenom NSAR relativno je povećan za standardne NSAR i koksibe ali je apsolutni broj događaja malen da bi se mogao konkluzivno valorizirati. Na pr. u velikoj metaanalizi 29 studija s više od 100.000 bolesnika, praćenih barem 2 godine, ukupno je registrirano samo 554 infarkta miokarda pa je teško zaključivati o veličini takvog rizika (56). Nakon infarkta miokarda ili by passa ne preporuča se uzimati NSAR 3-6 mjeseci. U početku primjene NSAR posebno kosiba dobro je kontrolirati krvni tlak u početku (39). 

Tablica 2.  Prijedlog primjene NSAR u odnosu na rizik GI i KV nuspojava (51,57,58,59)

 

Zaključak

Nesteroidni antireumatici su pouzdano djelotvorni i dobro podnošljivi lijekovi. Prvi su lijekovi izbora za akutnu i kroničnu bol i mišićnokoštane bolesti. Nuspojave od strane gastrointestinalnog i kardiovaskularnog sustava mogu biti ozbiljne ali su u apsolutnom broju malo učestale do rijetke, a rizik za njihov nastanak predvidiv. Propisivati ih treba u najmanjoj djelotvornoj dozi i kroz najkraće potrebno vrijeme i personalizirati izbor u odnosu na bolesnika, rizik za gastrointestinalne i kardiovaskularne nuspojave. 

Literatura

1. Jones R. Nonsteroidal anti-inflammatory drug prescribing: past, present, and future. Am J Med. 2001;110:4S-7S.
2. Brattwall M, Turan I, Jakobsson J.Musculoskeletal pain: prescription of NSAID and weak opioid  by primary health care physicians in Sweden 2004-2008 - a retrospective patient record review.J Pain Res. 2010;3:131-135.
3. Bleumink GS, Feenstra J, Sturkenboom MC, Stricker BH. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and heart failure. Drugs. 2003;63:525-534.
4. McGettigan P, Henry D. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs that elevate cardiovascular risk: an examination of sales and essential medicines lists in low-, middle-, and high-income countries. PLoS medicine. 2013 Feb;10(2):e1001388.
5. Halmed , Hrvatska agencija za lijekove i medicinske proizvode.Izvješće o prometu lijekova u Republici Hrvatskoj u 2012. godini.
6. Van Hecken A, Schwartz JI, Depré M, et al. Comparative inhibitory activity of rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen, and naproxen on COX-2 versus COX-1 in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2000;40:1109–1120.
7. Pairet M, van Ryn J. Experimental models used to investigatethe differential inhibition of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 by non-steroidal anti-inflammatory drugs. Inflamm Res 1998; 47: S93–101.
8. Mangoni AA, Reid DM, Knight KM. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and atherothrombotic risk in older patients: where do we stand?Age and Ageing 2010; 39: 530–533.
9. Diaz-Gonzales F, Sanchez-Madrid F. NSAIDs:Learning new tricks from old drugs. Eur J Immunol 2015;00:1-8.
10. Brune K, Patrignani P. New insights into the use of currently available non-steroidal anti-inflammatory drugs. Journal of Pain Research 2015;8:105–118.
11. Neogi T, Zhang Y. Epidemiology of Osteoarthritis Rheum Dis Clin N Am 2013;39:1–19.
12. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines.Osteoarthritis Cartilage. 2008;16:137-162.
13. Hochberg MC, Altman RD, Toupin April K et al. American College of Rheumatology 2012 Recommendations for the Use of Nonpharmacologic and Pharmacologic Therapies in Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee.Arthritis Care & Research  2012;64:465–474.
14. Richette P, Latourte A, Frazier A. Safety and efficacy of paracetamol and NSAIDs in osteoarthritis: which drug to recommend? Expert Opin Drug Saf. 2015;14:1259-1268.
15. Williams CM, Maher CG, Latimer J, et al. Efficacy of paracetamol for acute low-back pain: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2014;384(9954):1586–1596.
16. Bedaiwi MK, Sari I, Wallis D et al. Celecoxib demonstrates clinical efficacy superior to acetaminophen in chronic nonspecific low back pain: Results of a randomized controlled trial. Arthritis Care Res (Hoboken). 2015 Oct 16. doi: 10.1002/acr.22753.
17. Braun J, van den Berg R, Baraliakos X, et al. 2010 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2011;70:896–904.
18. Kroon FP, van der Burg LR, Ramiro S et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for axial spondyloarthritis (ankylosing spondylitis and non-radiographic axial spondyloarthritis). Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jul 17;7:CD010952.
19. Ward MM, Deodhar A, Akl EA et al. American College of Rheumatology/Spondylitis Association of America/Spondyloarthritis Research and Treatment Network 2015 Recommendations for the Treatment of Ankylosing Spondylitis and Nonradiographic Axial Spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol. 2015 Sep 24. doi:10.1002/art.39298.
20. Sivera F, Andrés M, Carmona L. Multinational evidence-based recommendations for the diagnosis and management of gout: integrating systematic literature review and expert opinion of a broad panel of rheumatologists in the 3e initiative. Ann Rheum Dis 2013;0:1–8. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203325.
21. Kvien TK, Greenwald M, Pelosos PM, Wang H, Mehta A, Gammaitoni A. Do COX-2 inhibitors provide additional pain relief and anti-inflammatory effects in patients with rheumatoid arthritis who are on biological disease-modifying anti-rheumatic drugs and/or corticosteroids? Post-hoc analyses from a randomized clinical trial with etoricoxibBMC Musculoskelet Disord. 2015; 16: 26-30.
22. Praveen Rao PN, Knaus EE. Evolution of Nonst eroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs): Cyclooxygenase (COX) Inhibition and Beyond. J Pharm Pharmaceut Sci 2008;11: 81-110.
23. Rostom A, Muir K, Dubé C, et al. Gastrointestinal safety of cyclooxygenase-2 inhibitors: a Cochrane Collaboration systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:818–828.
24. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. New Engl J Med 2000; 343:1520–1528.
25. Schnitzer TJ, Burmester GR, Mysler E, et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), reduction in ulcer complications: randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 665–74.
26. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al. Gastrointestinal Toxicity With Celecoxib vs Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs for Osteoarthritis and Rheumatoid ArthritisThe CLASS Study: A Randomized Controlled Trial.  JAMA. 2000;284(10):1247-1255.
27. Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration.Vascular and upper gastrointestinal eff ects of non-steroidal anti-infl ammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trialsLancet 2013;382:769–79.
28. Lanas A, Boers M, Nuevo J. Gastrointestinal events in at-risk patients starting non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for rheumatic diseases: the EVIDENCE study  of European routine practice. Ann Rheum Dis 2015;74:675–681.
29. Cryer B, Li C, Simon LS, Singh G, Stillman MJ, Berger MF.GI-REASONS: a novel 6-month, prospective, randomized, open-label, blinded endpoint (PROBE) trial.Am J Gastroenterol. 2013;108:392–400.
30. Kellner HL, Li C, Essex MN. Celecoxib and Diclofenac Plus Omeprazole are Similarly Effective in the Treatment of Arthritis in Patients at High GI Risk in the CONDOR Trial.The Open Rheumatology Journal, 2013;7:96-100.
31. Bensen WG, Fiechtner JJ, McMillen JI, et al. Treatment of osteoarthritis with celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor: a randomized controlled trial. Mayo Clin Proc 1999;74(11):1095-1105.
32. Simon LS, Weaver AL, Graham DY, et al. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized controlled trial. JAMA 1999; 282(20):1921-1928.
33. Chan FK, Lanas A, Scheiman J, Berger MF, Nguyen H, Goldstein JL. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoar­thritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial. Lancet. 2010;376(9736):173–179.
34. Sostres C, Gargallo CJ, Arroyo MT, Lanas A: Adverse eff ects of non-steroidal anti-infl ammatory drugs (NSAIDs, aspirin and coxibs) on upper gastrointestinal tract. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010, 24:121-132.
35. Sostres C, Gargallo CC,  Lanas A. Nonsteroidal anti-infl ammatory drugs and upper and lower gastrointestinal mucosal damage. Arthritis Research & Therapy 2013, 15(Suppl 3):S3.
36. Goldstein JL, Cryer B. Gastrointestinal injury associated with NSAID use: a case study and review of risk factors and preventative strategies. Drug, Healthcare and Patient Safety 2015:7:31–41.
37. Goldstein JL, Howard KB, Walton SM, McLaughlin TP, Kruzikas DT. Impact of adherence to concomitant gastroprotective therapy on non­steroidal-related gastroduodenal ulcer complications. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4(11):1337–1345.
38. McAdam B F, Catella-Lawson F, Mardini I A, Kapoor S, Lawson J A, FitzGerald G. A. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2. Proc Natl Acad Sci USA1999; 96:272-277.
39. Crofford LJ. Use of NSAIDs in treating patients with arthritis. Arthritis Res Ther 2013; 15(Suppl 3):S2-S9.
40. Solomon SD, Wittes J, Finn PV, Fowler R, Viner J, Bertagnolli MM, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials: the cross trial safety analysis. Circulation. 2008;117:2104–2113.
41. Varas-Lorenzo C, Castellsague J, Stang MR, Perez-Gutthann S, Aguado J, Rodriguez LA. The use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and the risk of acute myocardial infarction in Saskatchewan, Canada. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009;18:1016-1025.
42. Varas-Lorenzo C, Riera-Guardia N, Calingaert B et al. Myocardial infarction and individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs meta-analysis of observational studies.Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2013;22:559–570.  
43. Bavry AA, Thomas F, Allison Met al.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cardiovascular outcomes in women: results from the women's health initiative.Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2014;7:603-610.
44. Goodson NJ, Brookhart AM, Symmons DPM, Silman AJ, D H Solomon DH. Non-steroidal anti-inflammatory drug use does not appear to be associated with increased cardiovascular mortality in patients with inflammatory polyarthritis: results from a primary care based inception cohort of patients. Ann Rheum Dis 2009;68:367–372.
45. Lindhardsen J, Gislason GH, Jacobsen S et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of cardiovascular disease in patients withrheumatoid arthritis: a nationwide cohort studyAnn Rheum Dis 2014;73:1515–1521.
46. Tsai WC, Ou TT, Yen JH, Wu CC, Tung YC.Long-term frequent use of non-steroidal anti-inflammatory drugs might protect patients with ankylosing spondylitis from cardiovascular diseases: a nationwide case-control study. PLoS One. 2015 May 13;10(5):e0126347. doi: 10.1371/journal.pone.0126347. eCollection 2015.
47. Harirforoosh S, Asghar W, Jamali F. Adverse Effects of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs: An Update of Gastrointestinal, Cardiovascular and Renal Complications.  J Pharm Pharm Sci  2013;16: 821 - 847.
48. McCormack PL.Celecoxib: a review of its use for symptomatic relief in the treatment of osteoarthritis, rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Drugs. 2011;71(18):2457-89.
49. Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, et al.Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J. 2009;157:606–612.
50. Zhou Y, Boudreau DM, Freedman AN. Trends in the use of aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the general U.S. population. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2014;23:43–50.
51. Lanas A, Benito P, Alonso J et al. Safe prescription recommendations for non steroidal anti-inflammatory drugs: consensus document ellaborated by nominated experts of three scientific associations (SER-SEC-AEG).Reumatol Clin. 2014 ;10:68-84. 
52. Katicić M, Duvnjak M, Kanizaj T et al. Hrvatske preporuke za dijagnozu i liječenje Infekcije s Helikobakter pylori. Lijec Vjesn. 2014;136(1-2):1-17.
53. Narum S, Westergren T, Klemp M.Corticosteroids and risk of gastrointestinal bleeding: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2014 May 15;4(5):e004587. doi: 10.1136/bmjopen-2013-004587.
54. Ruzov M, Rimon G, Pikovsky O, Stepensky D. Celecoxib interferes to a limited extent with aspirin-mediated inhibition of platelets aggregation. Br J ClinPharmacol. 2015 Oct 11. doi: 10.1111/bcp.12801.
55. Gargallo CJ, Sostres C, Lanas A.Prevention and Treatment of NSAID Gastropathy. Curr Treat Options Gastroenterol. 2014;12:398-413.
56. Trelle S, Reichenback S, Wandel S, et al.Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ.2011;15:c7086. doi: 10.1136/bmj.c7086. 
57. Bolten WW.Problem of the atherothrombotic potential of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Ann Rheum Dis 2006;65:7-13.
58. Scarpignato C, Lanas A, Blandizzi C, F Lems WF, Hermann M, Hunt RH, For the International NSAID Consensus Group. Safe prescribing of non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with osteoarthritis – an expert consensus addressing benefits as well as gastrointestinal and cardiovascular risks. BMC Medicine 2015; 13:55-76.
59. Lanza, F., Chan, F, Quigley E.  Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology.Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications. Am J Gastroenterol 2009; 104: 728–73.