Sažetak

Glavobolja uzrokovana prekomjernim uzimanjem lijekova je sekundarna glavobolja kod bolesnika s prethodno prisutnom primarnom glavoboljom koja je prisutna 15 i više dana mjesečno, a nastaje kao posljedica prekomjerne redovite uporabe akutne i/ili simptomatske terapije za glavobolje 10 ili 15 dana na mjesec i više, ovisno o uzimanom lijeku tijekom više od tri mjeseca. Glavobolja uzrokovana prekomjernom uporabom lijekova predstavlja veliki medicinski problem s obzirom na to da je sve učestalija i predstavlja terapijski izazov, ali i socioekonomski problem jer narušava kvalitetu života bolesnika i prouzrokuje značajne troškove samom bolesniku, no i društvu u cjelini. U prevenciji nastanka važno je educirati bolesnike, ali i liječnike i ljekarnike o opasnosti prekomjernog uzimanja lijekova koje može dovesti do novonastale glavobolje, dok je u liječenju najvažnije reducirati ili potpuno prekinuti uzimanje lijeka koji je doveo do glavobolje, a često je važno i uvesti profilaktičku terapiju za primarnu glavobolju u podlozi. Nakon uspješnog liječenja važno je daljnje praćenje bolesnika radi prevencije recidiva.

U trećem izdanju Međunarodne klasifikacije glavobolja (engl. The International Classification of Headache Disorders,ICHD-3) koji izdaje Međunarodno društvo za glavobolje (engl. The International Headache Society) objavljenom 2018., glavobolja uzrokovana prekomjernom uporabom lijekova (GUPUL) definira se kao sekundarna glavobolja kod bolesnika s prethodno prisutnom primarnom glavoboljom koja je prisutna 15 i više dana mjesečno, a nastaje kao posljedica prekomjerne redovite uporabe akutne i/ili simptomatske terapije za glavobolje i to 10 ili 15 dana na mjesec i više, ovisno o uzimanom lijeku tijekom više od tri mjeseca (1).

U tablici 1. navedeni su ICHD kriteriji za dijagnozu GUPUL-a (1).

Glavobolja uzrokovana prekomjernim uzimanjem lijekova predstavlja veliki medicinski problem s obzirom na to da se javlja sve učestalije, dijagnosticira se nedovoljno i predstavlja terapijski izazov. GUPUL predstavlja i veliki socioekonomski problem zbog značajno narušene kvalitete života bolesnika kao i zbog činjenice da predstavlja velik ekonomski teret za pojedinca, ali i društvo u cjelini (2 – 4). 

Troškovi vezani uz GUPUL značajno su viši nego troškovi vezani za tenzijsku glavobolju i migrenu. Procijenjeni ukupni trošak GUPUL-a u Europskoj uniji za 2011. bio je 37 milijardi eura, u što je uračunat direktni trošak dijagnostike i liječenja koji čini samo oko 10 %, a indirektni troškovi uslijed izostanaka s posla i smanjene produktivnosti iznose 90 % navedenog iznosa (5, 6). Procjenjuje se da u svijetu ima 65 000 000 bolesnika s kroničnom glavoboljom i GUPUL-om. Kod bolesnika s kroničnom glavoboljom, primjerice, kroničnom migrenom prevalencija GUPUL-a je do 70 % (7).Ispitivanje u više europskih zemalja pokazalo je da je učinak GUPUL-a na osobu veći od učinka migrena i tenzijskih glavobolja. Bolesnici s GUPUL-om javili su veći učinak GUPUL-a na obrazovanje, karijeru i zaradu, kao i veći utjecaj na produktivnost, kućanske poslove i socijalne aktivnosti u odnosu na bolesnike s migrenom i tenzijskom glavoboljom (3, 4, 8).

Glavobolju uzrokovanu prekomjernom uporabom lijekova dijelimo na jednostavni i složeni oblik prema kriterijima navedenim u tablici 2. (9).

Epidemiologija

Glavobolja uzrokovana prekomjernom uporabom lijekova čest je, no nedovoljno prepoznat entitet. Prevalencija u Europi u općoj populaciji je 1 – 2 % (10, 11).Češće se javlja u mlađoj i srednjoj odrasloj dobi i češće kod žena s omjerom žena i muškaraca 3,5 : 1 (10, 11). Incidencija je najviša u dobi od 40. do 50. godine života (12, 13). Ispitivanja pokazuju da od bolesnika s kroničnim primarnim glavoboljama 11 – 70 % razvije GUPUL (14, 15).Kod 80 % bolesnika s GUPUL-om osnovna glavobolja je migrena, dok su ostale primarne glavobolje poput tenzijske ili cluster glavobolje rjeđe (16). Najčešće razvoj GUPUL-a prolazi neprepoznat uslijed činjenice da se bolesnici često uopće ne javljaju liječniku, nego sami uzimaju bezreceptne lijekove. S vremenom ulaze u začarani krug uzimanja sve više lijekova i sve veće učestalosti glavobolja zbog kojih posljedično uzimaju još više lijekova. Važno je napomenuti da je GUPUL još uvijek i slabo dijagnosticiran na razini primarne, pa čak i sekundarne zdravstvene zaštite, dok na razini tercijarne zdravstvene zaštite u specijaliziranim ambulantama i centrima za glavobolje u Europi do 30 % bolesnika ima GUPUL, a u SAD-u čak do 50 %.

Etiologija

GUPUL mogu izazvati sve grupe lijekova koje se koriste kao simptomatska analgetska terapija u liječenju glavobolja. Čak do 70 % bolesnika koristi više od jedne vrste lijeka za simptomatsku terapiju glavobolje (do najviše 7), prosječni broj tableta dnevno je 5, a kreće se u rasponu od 1 do čak 30 tableta dnevno (17).Najčešće bolesnici koriste paracetamol ili kombinaciju paracetamola s kofeinom i kodeinom koju kupuju sami bez konzultacije s liječnikom. Navedena je kombinacija posebno opasna zbog kodeinske komponente koja može izazvati ovisnost. Relativno rijetko GUPUL uzrokuju nesteroidni protuupalni lijekovi. Iako se navedeni lijekovi često koriste, potrebno je dulje vrijeme prekomjerne uporabe kako bi se razvio GUPUL u odnosu, primjerice, na triptane (4,8 godina naspram 1,7 godina) (18).Danas su triptani najčešći uzrok GUPUL-a u Europi, dok su to ranije bili ergotaminski preparati koji su se prestali koristiti zbog ozbiljnih nuspojava, no koriste se i danas u zemljama slabijega ekonomskog statusa u kojima su često uzrok GUPUL-a, kao i NSAR. U Sjedinjenim Američkim Državama čest uzrok je i prekomjerna uporaba barbiturata i opioida (12).Od predisponirajućih čimbenika najvažniji su prethodno prisutna primarna glavobolja u anamnezi i to najčešće migrena, a potom tenzijska glavobolja, rijetko cluster glavobolja. U čimbenike rizika za razvoj GUPUL-a ubrajaju se prisutnost drugih bolnih stanja, uporaba sedativa, psihijatrijski komorbiditeti, ženski spol, pušenje, neadekvatno liječenje i česte glavobolje, fizička neaktivnost, pretilost, sklonost ovisnostima i niži socioekonomski status (10).

Patofiziologija

Patofiziološki mehanizam nastanka glavobolje uzrokovane prekomjernom uporabom lijekova nije još u potpunosti razjašnjen. Dosadašnja ispitivanja ukazuju na promjene u sustavu procesuiranja boli i sustavu povezanom s nagrađivanjem (19).Prema današnjim saznanjima o patofiziologiji primarnih glavobolja ključni moment predstavlja aktivacija trigeminalnog sustava uz nastanak periferne i centralne senzitizacije (20, 21). Kod bolesnika s GUPUL-om nađene su promjene u percepciji boli u usporedbi sa zdravim ispitanicima što ukazuje na postojanje centralne senzitizacije. Dokazano je da su bolesnici s GUPUL-om osjetljiviji na bol uzrokovanu pritiskom u odnosu na bolesnike s migrenom i tenzijskom glavoboljom (22, 23). Ispitivanja na animalnim modelima upućuju na ulogu pojačane ekspresije 5HT-2A receptora u talamusu, pojačanu ekspresiju CGRP-a (engl. calcitonin gene-related peptide, peptida povezanog s kalcitoninskim genom), tvari P i sniženje nociceptivnog praga u trigeminalnom gangliju, kao i u spinalnoj jezgri trigeminalnog živca. Kod ljudi su dokazane strukturalne promjene u orbitofrontalnom korteksu kao i normalizacija snižene funkcionalne povezanosti nakon detoksikacije, odnosno prekida uzimanja lijeka koji je doveo do razvoja GUPUL-a. Korištenjem neuroslikovnih metoda dokazano je da je GUPUL povezan s atipičnom strukturom i funkcijom područja mozga odgovornih za procesuiranje boli kao i dijelovima koji se vežu uz ovisnost. Ispitivanja su pokazala da nakon prekida uzimanja prekomjerno korištenog lijeka i regresije GUPUL-a dolazi do normalizacije strukture i funkcije područja povezanih s procesuiranjem boli, dok su neke od promjena u dijelovima povezanim s ovisnošću perzistirale, što može upućivati da neke značajke mozga mogu određene osobe predodrediti za razvoj prekomjernoga korištenja lijekova i razvoj GUPUL-a (24).

Neuroslikovnim metodama pokazano je da su strukturalne promjene u talamusu, inzuli i drugim područjima reverzibilne, dok su neke, primjerice, u orbitofrontalnom korteksu ireverzibilne (20, 25, 26).

Provedeno je puno istraživanja o mogućim genetskim utjecajima te su ispitivani deseci genskih polimorfizama u 33 gena vezana za metabolizam lijekova, ovisnost o lijekovima, serotoninergičku i dopaminergičku transmisiju te CGRP (27). Ispitivanja su povezala polimorfizme gena za katekol-O-metiltransferazu (engl. catechol-O-methyltransferase, COMT), angiotenzin-konvertirajući enzim (engl. angiotensin-converting enzyme, ACE), neurotrofni moždani faktor (engl. brain-derived neurotrophic factor, BDNF) i serotoninski transporter s povećanim rizikom razvoja GUPUL-a (28 – 31). Dokazano je da se GUPUL javlja samo u onih bolesnika koji imaju prethodnu primarnu glavobolju u anamnezi i da kod njih može nastati i ako uzimaju analgetike za neko drugo bolno stanje, a ne nužno zbog glavobolje (32).Dakle, kod bolesnika koji nemaju glavobolju nije zabilježena pojava GUPUL-a usprkos učestalom uzimanju NSAR-a zbog drugih bolnih stanja. Također, poznato je da je više od polovice bolesnika ovisno o lijeku koji prekomjerno uzimaju, no točnu povezanost s poremećajem ovisnosti treba još detaljnije ispitati. Među komorbiditetima su česti anksioznost i depresija koje su značajno češće kod osoba s kroničnim glavoboljama (32 – 34).

Klinička slika

Klinička slika GUPUL-a je heterogena. Najčešće se prezentira kao glavobolja migrenskog ili tenzijskog tipa ovisno o primarnoj glavobolji koja je u podlozi i ovisno o vrsti prekomjerno korištenog lijeka (35). Glavobolja može imati karakteristike migrene što je češće kod prekomjernog uzimanja triptana ili pak karakteristike tenzijske glavobolje češće kod korištenja NSAR-a i ergotaminskih preparata. GUPUL je prema definiciji sekundarna glavobolja kroničnog tipa, prisutna je svakodnevno ili gotovo svakodnevno. Za dijagnostiku je najvažniji anamnestički podatak o promjeni u frekvenciji, intenzitetu ili nekim drugim značajkama od ranije postojeće primarne glavobolje poput lokalizacije i kvalitete boli, što upućuje na važnost dobro uzete anamneze. Kod većine bolesnika glavobolju prati i poremećaj spavanja koji je moguće izazvan kofeinom iz kombiniranih pripravaka, no moguć je i u sklopu sustezanja zbog neuzimanja lijekova tijekom noći (36). Uz glavobolju su često prisutne anksioznost i depresija. Važno je naglasiti da bolesnici mogu imati i autonomne simptome koji se inače javljaju u nekim primarnim, ali i sekundarnim glavoboljama. Navedeni se autonomni simptomi kod GUPUL-a često javljaju u sklopu apstinencijskog sindroma (36).

Dijagnostika

Problem u dijagnostici GUPUL-a je što se veliki broj bolesnika ne javlja liječniku jer se liječe sami uglavnom bezreceptnim lijekovima i ulaze u već spomenuti začarani krug sve češćeg uzimanja lijekova koji samo pogoršavaju učestalost glavobolja. Bolesnici često „lutaju“ od jednog do drugog specijaliste i nerijetko budu upućivani na psihološku procjenu ili im se radi nepotrebna dijagnostička obrada. Ispitivanja su pokazala da bolesnik s GUPUL-om prosječno posjeti 5,5 različitih specijalista koji propišu 8,6 različitih terapija. Najvažniji korak u dijagnostici GUPUL-a je upravo detaljna anamneza kojom se detektira promjena u karakteristikama od ranije postojeće glavobolje nakon koje je obavezno pitanje o korištenju lijekova. Važno je odrediti koje sve lijekove uzima bolesnik imajući na umu da većina uzima više od jednog lijeka, a najvažniji je podatak o učestalosti uzimanja lijekova, odnosno broju dana (broj dana mjesečno), dok je broj tableta, odnosno sama količina lijeka manje važna. Nužno je dakle svakog bolesnika s kroničnom glavoboljom, posebno onog s povećanjem frekvencije i/ili promjenom drugih karakteristika postojeće primarne glavobolje, ispitati o vrsti i učestalosti uzimanja lijekova. Iz kriterija za dijagnozu GUPUL-a vidljivo je da je pri korištenju jednostavnih analgetika i NSAR-a potrebno uzimanje 15 i više dana mjesečno, a za triptane, kombinirane analgetike i opioide, kao i za bilo koju kombinaciju navedenih lijekova 10 i više dana mjesečno (1). Kao što je već rečeno, vrijeme potrebno za razvoj GUPUL-a ovisi i o vrsti lijeka koji se prekomjerno koristi i najkraće je pri uporabi triptana, a najduže kod uporabe NSAR-a (18). Uz ispunjene ICHD-3 dijagnostičke kriterije nužno je da bolesnik nema ispada u neurološkom statusu koji mogu upućivati na neku drugu sekundarnu glavobolju. Dakle, dijagnoza se postavlja na temelju anamneze i kliničkog pregleda uz zadovoljavanje postojećih kriterija i uz isključenje drugih dijagnoza (1).

Prema ICHD-u preporučeno je navesti i podtip GUPUL-a ovisno o vrsti prekomjerno korištenog lijeka (tablica 3.) (1).

Liječenje

Prije svega važno je naglasiti da se GUPUL može i treba prevenirati. U tu svrhu potrebno je povećanje svijesti javnosti, ali i ljekarnika i liječnika o opasnosti prekomjernog uzimanja analgetika i mogućnosti razvoja GUPUL-a. Liječnici bi također trebali identificirati bolesnike s rizikom razvoja GUPUL-a koje je potrebno dodatno savjetovati o mogućem riziku. Europska neurološka akademija savjetuje praćenje bolesnika koji imaju rizik nastanka GUPUL-a kod liječnika obiteljske medicine ili neurologa, idealno svakih 3 – 6 mjeseci (10).

Prema Smjernicama Europske neurološke akademije pristup liječenju bolesnika s GUPUL-om treba biti multidisciplinaran. U liječenju bi trebao sudjelovati tim sastavljen od neurologa ili specijalista u liječenju boli i bihevioralnog psihologa (10).Neki specijalizirani centri u svijetu imaju i radnog terapeuta te specijalno educiranu medicinsku sestru. Cilj terapije GUPUL-a je nestanak glavobolje ili redukcija u frekvenciji glavobolje za više od 50 %.

U liječenju GUPUL-a postoji nekoliko ključnih koraka koji su važni za uspješno liječenje kao i za prevenciju recidiva:

1. edukacija bolesnika o načinu nastanka GUPUL-a i važnosti prestanka uzimanja uzročnog lijeka

2. nagli ili postupni prekid uzimanja uzročnog lijeka (detoksikacija)

3. primjena simptomatske terapije tijekom detoksikacije po potrebi (engl. bridging)

4. uspostava novog režima liječenja – profilaktička terapija i simptomatska terapija primarne glavobolje

5. praćenje i ponovna procjena glavobolje kako bi se osigurala prevencija recidiva.

Prvi je korak edukacija bolesnika o načinu nastanka GUPUL-a i nužnosti redukcije uporabe simptomatskih lijekova. Prema Smjernicama Europske neurološke akademije samo savjet je dovoljan kod bolesnika koji prekomjerno uzimaju triptane ili jednostavne analgetike i koji nemaju psihijatrijskih komorbiditeta. Kod bolesnika koji prekomjerno uzimaju opijate, trankvilizatore ili barbiturate ili onih koji su imali relapse, savjet nije dovoljan i takve bolesnike treba uputiti liječniku specijaliziranom za liječenje glavobolja (10). Drugi i najvažniji korak u liječenju je prestanak uzimanja uzročnog lijeka koji nazivamo detoksikacija. Iako nedostaje randomiziranih kliničkih ispitivanja, opći konsenzus je da je prekid uzimanja lijekova učinkovit i vrlo važan. Jedni zagovaraju nagli potpuni prekid nakon čega je dopušteno uzimati drugi analgetik najviše dva dana u tjednu, dok su drugi skloniji postepenom prekidu gdje se postupno smanjuje doza uzročnog lijeka uz uvođenje drugog tijekom najviše dva dana u tjednu (37).Jedna je randomizirana kontrolirana studija dokazala da je upravo nagli prekid uzimanja lijekova najučinkovitiji kod jednostavnog GUPUL-a (38). Nagli prestanak ili redukcija uzimanja prekomjerno korištenog lijeka moguć je kod bolesnika koji su koristili jednostavne analgetike, ergotske preparate ili triptane. Kod bolesnika s dugotrajnim prekomjernim uzimanjem opioida, barbiturata ili benzodiazepina preporuča se postepeno snižavanje doze zbog moguće pojave simptoma sustezanja. Kod takvih bolesnika savjetuje se prema Smjernicama Europske neurološke akademije postupno smanjenje doze do potpunog ukidanja uz istovremeno uvođenje drugog lijeka (10). U sklopu sindroma sustezanja može se javiti pogoršanje glavobolje, nemir, agitiranost, mučnina i povraćanje te tahikardija i hipotenzija uz poremećaje spavanja. Epileptički napadi i halucinacije javljaju se jako rijetko, najčešće kod bolesnika koji koriste preparate s kofeinom i barbiturate. Kao terapija spasa (engl. rescue medication) za liječenje glavobolje u slučaju prekomjerne uporabe triptana koriste se analgetici i obrnuto. Trajanje simptoma sustezanja je ovisno o lijeku i najkraće je za triptane (oko 4 dana), a najduže za nesteroidne protuupalne lijekove (oko 9,5 dana), obično traje 2 – 10 (prosječno 3,5) dana, no ponekad može trajati i do 4 tjedna (10). Simptome sustezanja može se olakšati primjenom takozvane prijelazne terapije (engl. bridging). U terapiji se primjenjuju antiemetici, kortikosteroidi, anksiolitici, antipsihotici i miorelaksansi ovisno o izraženim simptomima (39, 40). Kod sustezanja od opioida, barbiturata i benzodiazepina ponekad je potreban monitoring metaboličkih parametara, krvnog tlaka i replasman tekućine uz primjenu navedenih lijekova (10).Objavljena ispitivanja uz nisku razinu dokaza ukazuju da primjena kortikosteroida (prednizon, metilprednizolon) ili celekoksiba ublažava sindrom sustezanja (41 – 43). Kvaliteta dokaza i razina preporuke za primjenu navedenih raznih skupina lijekova u svrhu olakšanja, odnosno kao prijelazne terapije je niska s obzirom na to da nisu provedena adekvatna ispitivanja. Vrijeme potrebno za smanjenje intenziteta i/ili prestanka glavobolja nakon prekida uzimanja uzročnog lijeka varira ovisno o vrsti lijeka (slika 1.) (2).

Detoksikacija se može provesti ambulantno ili u hospitalnim uvjetima. Pod uvjetom da se dobro procijeni koji je bolesnik pogodan za ambulantnu, a koji za hospitalnu detoksikaciju, ispitivanja su pokazala da su oba načina podjednako učinkovita. Kod većine se detoksikacija odvija ambulantno. Kod kompleksnijih slučajeva potrebno je provesti detoksikaciju u bolničkim uvjetima zbog očekivanih izraženih simptoma sustezanja, u slučaju nedovoljne motiviranosti bolesnika, nedostatka socijalne potpore ili pridruženih psihijatrijskih komorbiditeta. Bolnička detoksikacija savjetuje se bolesnicima s prekomjernom uporabom opioida, anksiolitika i barbiturata, kao i onima s prethodno neuspješnom ambulantnom detoksikacijom (44, 45). Prestanak uzimanja prekomjerno korištenog lijeka je učinkovit kod velikog broja bolesnika i povezan je s poboljšanjem kvalitete života, redukcijom depresije i anksioznosti (10). Također, kod velikog postotka bolesnika prestanak uzimanja lijeka dovodi do transformacije kronične glavobolje u epizodnu. Cilj profilaktičke terapije je smanjenje frekvencije i intenziteta primarne glavobolje. Mišljenja se o najboljem vremenu uvođenja profilaktičke terapije razlikuju (10). Jedni zastupaju uvođenje profilaktičkog lijeka odmah ili čak prije detoksikacije, dok drugi zagovaraju samo detoksikaciju i uvođenje profilakse nakon dva mjeseca ako za to postoji indikacija uz argument da ona kod dijela bolesnika nije potrebna zbog značajne redukcije broja glavobolja nakon provedene detoksikacije (45). U tijeku je randomizirano ispitivanje kojim se uspoređuje učinak rane ili kasne profilaktičke terapije (46). Odabir profilaktičkog lijeka ovisi o vrsti primarne glavobolje, kao i o komorbiditetima i kontraindikacijama kod pojedinog bolesnika. U profilaksi se kod bolesnika s kroničnom migrenom i prekomjernim uzimanjem lijekova kao učinkoviti preporučuju topiramat, onabotulinum toksin A ili monoklonska protutijela na CGRP ili CGRP receptor. Ipak, prije nego što bolesnici počnu koristiti navedene lijekove, treba ih savjetovati da prekinu prekomjerno uzimanje lijekova osim u slučaju korištenja monoklonskih protutijela kod kojih nije nužna prethodna detoksikacija. Ostali profilaktički lijekovi poput betablokatora, flunarizina i amitriptilina također se mogu koristiti, no njihova učinkovitost nije dokazana u randomiziranim placebo kontroliranim ispitivanjima (10). Osim detoksikacije i uvođenja profilaktičke terapije neizmjerno je važno dobro educirati i potom pratiti bolesnika kako bi se smanjila mogućnost recidiva GUPUL-a koja je najčešća tijekom prvih godinu dana od detoksikacije. Najčešći su recidivi kod uporabe opioida, kombiniranih pripravaka i barbiturata, a najrjeđi kod uporabe triptana (47).Također, značajno veći broj recidiva je zabilježen kod bolesnika s tenzijskom glavoboljom u odnosu na one s migrenom.Relativno visoka stopa recidiva nakon uspješne detoksikacije i prestanka GUPUL-a ukazuje na nužnost određivanja čimbenika rizika za relaps, kao i na nužnost redovitog praćenja bolesnika. Kao prediktori relapsa smatraju se vrsta glavobolje (rjeđe kod same migrene nego kod migrene kombinirane s drugom glavoboljom), vrsta prekomjerno korištenog lijeka (češće kod analgetika nego kod triptana) (47), česte glavobolje prije i poslije detoksikacije (48),prestanak uzimanja lijekova zbog prekomjernoga korištenja u zadnje 3 godine, konzumacija alkohola i pušenje (49),frekvencija glavobolja i visoki rezultat na upitniku za depresiju (engl. Beck Depression Inventory) (50). Vođenje dnevnika glavobolje uz bilježenje uporabe lijekova vjerojatno je korisno, a moguće je da razne vrste psihoterapije nakon detoksikacije mogu sniziti stopu ranog ili kasnog recidiva. Ispitivanja su pokazala da trajni tretman onabotulinum toksinom tipa A može biti učinkovit u prevenciji relapsa (51, 52). Prema EAN Smjernicama kod bolesnika s rizikom relapsa GUPUL-a preporučuje se nadzor nad korištenjem lijekova, različite vrste kratkotrajne psihoterapije i trajni tretman onabotulinum toksinom tipa A koji mogu prevenirati relaps (10).Nadalje, korisno je liječiti pridruženu anksioznost i depresiju (53). Uspješno liječenje provodi se ovisno o kompleksnosti slučaja edukacijom bolesnika, provođenjem detoksikacije, ograničenjem budućega korištenja lijekova za akutno simptomatsko liječenje i uvođenjem profilaktičke terapije. U smanjenju korištenja simptomatske terapije od koristi mogu biti i mjere za smanjenje stresa i promjena životnog stila, a nužno je liječiti i eventualno pridruženu anksioznost i depresiju. Nakon uspješno provedene detoksikacije iznimno je važno praćenje i potpora bolesnicima u vidu edukacije i motivacije za promjenu čimbenika rizika na koje je moguće utjecati kako bi se spriječio recidiv.

Zaključno, GUPUL je važno prepoznati i liječiti, no najvažnije ga je prevenirati pravodobnom edukacijom bolesnika, ali i liječnika i ljekarnika. Nužno je osvijestiti liječnicima obiteljske medicine važnost identificiranja bolesnika s čestom primarnom glavoboljom kao i s drugim čimbenicima rizika za razvoj GUPUL-a kako bi ih pravovremeno uputili specijalistu za liječenje glavobolja radi uvođenja profilaktičke terapije kojom se izbjegava kronifikacija primarne glavobolje i mogući razvoj glavobolje uzrokovane prekomjernom uporabom lijekova. Bolesnike s glavoboljom uzrokovanom prekomjernom uporabom lijekova potrebno je uputiti specijalistu za liječenje glavobolja koji će odrediti pristup liječenja svakom pojedinom bolesniku, uzevši u obzir sve potrebne parametre navedene u ranijem tekstu, kako bi se postigla bolja učinkovitost liječenja kao i prevencija recidiva.

Literatura

1. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia 2018:1–211. DOI: 10.1177/0333102417738202.
2. Diener HC, Limmroth V. Medication-overuse headache: a worldwide problem. Lancet Neurol. 2004;3(8):475–83. DOI: 10.1016/S1474-4422(04)00824-5.
3. Colás R, Muñoz P, Temprano R, Gómez C, Pascual J. Chronic daily headache with analgesic overuse: epidemiology and impact on quality of life. Neurology 2004;62(8):1338–42. DOI: 10.1212/01.wnl.0000120545.45443.93.
4. D’Amico D, Usai S, Grazzi L i sur. Quality of life and disability in primary chronic daily headaches. Neurol Sci 2003;24 Suppl 2:S97–100. DOI: 10.1007/s100720300052.
5. Linde M, Gustavsson A, Stovner LJ i sur. The cost of headache disorders in Europe: the Eurolight project. Eur J Neurol 2012;19(5):703–11. DOI: 10.1111/j.1468-1331.2011.03612.x.
6. Steiner TJ, Stovner LJ, Katsarava Z i sur. The impact of headache in Europe: principal results of the Eurolight project. J Headache Pain 2014;15(1):31. DOI: 10.1186/1129-2377-15-31.
7. Straube A, Pfaffenrath V, Ladwig KH i sur. Prevalence of chronic migraine and medication overuse headache in Germany--the German DMKG headache study. Cephalalgia 2010;30(2):207–13. DOI: 10.1111/j.1468-2982.2009.01906.x.
8. Global Burden of Disease Study 2013 Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2015;386(9995):743–800. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)60692-4.
9. Rossi P, Faroni JV, Nappi G. Short-term effectiveness of simple advice as a withdrawal strategy in simple and complicated medication overuse headache. Eur J Neurol. 2011;18(3):396-401. DOI: 10.1111/j.1468-1331.2010.03157.x. PMID: 20629723.
10. Diener HC, Antonaci F, Braschinsky M i sur. European Academy of Neurology guideline on the management of medication-overuse headache. Eur J Neurol 2020;27(7):1102–16. DOI: 10.1111/ene.14268.
11. Aaseth K, Grande RB, Kvaerner KJ, Gulbrandsen P, Lundqvist C, Russell MB. Prevalence of secondary chronic headaches in a population-based sample of 30-44-year-old persons. The Akershus study of chronic headache. Cephalalgia 2008;28(7):705–13. DOI: 10.1111/j.1468-2982.2008.01577.x.
12. Kristoffersen ES, Lundqvist C. Medication-overuse headache: epidemiology, diagnosis and treatment. Ther Adv Drug Saf 2014;5(2):87–99. DOI: 10.1177/2042098614522683.
13. Westergaard ML, Hansen EH, Glümer C, Olesen J, Jensen RH. Definitions of medication-overuse headache in population-based studies and their implications on prevalence estimates: a systematic review. Cephalalgia 2014;34(6):409–25. DOI: 10.1177/0333102413512033.
14. Katsarava Z, Dzagnidze A, Kukava M i sur; Lifting The Burden: The Global Campaign to Reduce the Burden of Headache Worldwide and the Russian Linguistic Subcommittee of the International Headache Society. Primary headache disorders in the Republic of Georgia: prevalence and risk factors. Neurology 2009;73(21):1796–803. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181c34abb.
15. Ayzenberg I, Katsarava Z, Sborowski A i sur; Lifting the Burden. The prevalence of primary headache disorders in Russia: a countrywide survey. Cephalalgia 2012;32(5):373–81. DOI: 10.1177/0333102412438977.
16. Find NL, Terlizzi R, Munksgaard SB i sur; COMOESTAS Consortium. Medication overuse headache in Europe and Latin America: general demographic and clinical characteristics, referral pathways and national distribution of painkillers in a descriptive, multinational, multicenter study. J Headache Pain 2015;17:20. DOI: 10.1186/s10194-016-0612-2.
17. Bigal ME, Rapoport AM, Sheftell FD, Tepper SJ, Lipton RB. Transformed migraine and medication overuse in a tertiary headache centre--clinical characteristics and treatment outcomes. Cephalalgia 2004;24(6):483-90. DOI: 10.1111/j.1468-2982.2004.00691.x.
18. Limmroth V, Katsarava Z, Fritsche G, Przywara S, Diener HC. Features of medication overuse headache following overuse of different acute headache drugs. Neurology 2002;59(7):1011–4. DOI: 10.1212/wnl.59.7.1011.
19. Evers S, Marziniak M. Clinical features, pathophysiology, and treatment of medication-overuse headache. Lancet Neurol 2010;9(4):391–401. DOI: 10.1016/S1474-4422(10)70008-9.
20. Ayzenberg I, Obermann M, Nyhuis P i sur. Central sensitization of the trigeminal and somatic nociceptive systems in medication overuse headache mainly involves cerebral supraspinal structures. Cephalalgia 2006 ;26(9):1106–14. DOI: 10.1111/j.1468-2982.2006.01183.x.
21. Perrotta A, Serrao M, Sandrini G i sur. Sensitisation of spinal cord pain processing in medication overuse headache involves supraspinal pain control. Cephalalgia 2010;30(3):272–84. DOI: 10.1111/j.1468-2982.2009.01914.x.
22. Zappaterra M, Guerzoni S, Cainazzo MM, Ferrari A, Pini LA. Basal cutaneous pain threshold in headache patients. J Headache Pain 2011;12(3):303–10. DOI: 10.1007/s10194-011-0313-9.
23. Srikiatkhachorn A, le Grand SM, Supornsilpchai W, Storer RJ. Pathophysiology of medication overuse headache--an update. Headache 2014;54(1):204–10. DOI: 10.1111/head.12224.
24. Schwedt TJ, Chong CD. Medication Overuse Headache: Pathophysiological Insights from Structural and Functional Brain MRI Research. Headache 2017;57(7):1173–8. DOI: 10.1111/head.13037.
25. Riederer F, Marti M, Luechinger R i sur. Grey matter changes associated with medication-overuse headache: correlations with disease related disability and anxiety. World J Biol Psychiatry 2012;13(7):517–25. DOI: 10.3109/15622975.2012.665175.
26. Lai TH, Chou KH, Fuh JL i sur. Gray matter changes related to medication overuse in patients with chronic migraine. Cephalalgia 2016;36(14):1324–33. DOI: 10.1177/0333102416630593.
27. Cargnin S, Viana M, Sances G, Tassorelli C, Terrazzino S. A systematic review and critical appraisal of gene polymorphism association studies in medication-overuse headache. Cephalalgia 2018;38(7):1361–73. DOI: 10.1177/0333102417728244.
28. Cargnin S, Viana M, Ghiotto N i sur. Functional polymorphisms in COMT and SLC6A4 genes influence the prognosis of patients with medication overuse headache after withdrawal therapy. Eur J Neurol 2014;21(7):989–95. DOI: 10.1111/ene.12424.
29. Di Lorenzo C, Coppola G, Currà A i sur. Cortical response to somatosensory stimulation in medication overuse headache patients is influenced by angiotensin converting enzyme (ACE) I/D genetic polymorphism. Cephalalgia 2012;32(16):1189–97. DOI: 10.1177/0333102412461890.
30. Di Lorenzo C, Di Lorenzo G, Sances G i sur. Drug consumption in medication overuse headache is influenced by brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism. J Headache Pain 2009;10(5):349–55. DOI: 10.1007/s10194-009-0136-0.
31. Kumar S, Ranjan P, Mittal B, Ghoshal UC. Serotonin transporter gene (SLC6A4) polymorphism in patients with irritable bowel syndrome and healthy controls. J Gastrointestin Liver Dis 2012;21(1):31–8.
32. Diener HC, Holle D, Solbach K, Gaul C. Medication-overuse headache: risk factors, pathophysiology and management. Nat Rev Neurol 2016;12(10):575–83. DOI: 10.1038/nrneurol.2016.124.
33. Buse DC, Silberstein SD, Manack AN, Papapetropoulos S, Lipton RB. Psychiatric comorbidities of episodic and chronic migraine. J Neurol 2013;260(8):1960–9. DOI: 10.1007/s00415-012-6725-x.
34. Atasoy HT, Atasoy N, Unal AE, Emre U, Sumer M. Psychiatric comorbidity in medication overuse headache patients with pre-existing headache type of episodic tension-type headache. Eur J Pain 2005;9(3):285–91. DOI: 10.1016/j.ejpain.2004.07.006.
35. Da Silva AN, Lake AE 3rd. Clinical aspects of medication overuse headaches. Headache. 2014;54(1):211–7. DOI: 10.1111/head.12223.
36. Tepper SJ, Tepper DE. Breaking the cycle of medication overuse headache. Cleve Clin J Med 2010;77(4):236–42. DOI: 10.3949/ccjm.77a.09147.
37. Zeeberg P, Olesen J, Jensen R. Efficacy of multidisciplinary treatment in a tertiary referral headache centre. Cephalalgia 2005;25(12):1159–67. DOI: 10.1111/j.1468-2982.2005.00980.x. PMID: 16305604.
38. Carlsen LN, Munksgaard SB, Jensen RH, Bendtsen L. Complete detoxification is the most effective treatment of medication-overuse headache: A randomized controlled open-label trial. Cephalalgia 2018;38(2):225–36. DOI: 10.1177/0333102417737779.
39. Rossi P, Jensen R, Nappi G, Allena M; COMOESTAS Consortium. A narrative review on the management of medication overuse headache: the steep road from experience to evidence. J Headache Pain 2009;10(6):407–17. DOI: 10.1007/s10194-009-0159-6. Erratum in: J Headache Pain 2010;11(1):85.
40. Russell MB, Lundqvist C. Prevention and management of medication overuse headache. Curr Opin Neurol 2012;25(3):290–5. DOI: 10.1097/WCO.0b013e328352c431.
41. Cevoli S, Giannini G, Favoni V i sur. Treatment of withdrawal headache in patients with medication overuse headache: a pilot study. J Headache Pain 2017;18(1):56. DOI: 10.1186/s10194-017-0763-9.
42. Rabe K, Pageler L, Gaul C i sur. Prednisone for the treatment of withdrawal headache in patients with medication overuse headache: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Cephalalgia 2013;33(3):202–7. DOI: 10.1177/0333102412462638.
43. Taghdiri F, Togha M, Razeghi Jahromi S, Paknejad SM. Celecoxib vs prednisone for the treatment of withdrawal headache in patients with medication overuse headache: a randomized, double-blind clinical trial. Headache 2015;55(1):128–35. DOI: 10.1111/head.12487.
44. Rossi P, Di Lorenzo C, Faroni J, Cesarino F, Nappi G. Advice alone vs. structured detoxification programmes for medication overuse headache: a prospective, randomized, open-label trial in transformed migraine patients with low medical needs. Cephalalgia 2006;26(9):1097–105. DOI: 10.1111/j.1468-2982.2006.01175.x.
45. Zeeberg P, Olesen J, Jensen R. Probable medication-overuse headache: the effect of a 2-month drug-free period. Neurology 2006;66(12):1894–8. DOI: 10.1212/01.wnl.0000217914.30994.bd.
46. Is Detoxification Needed in Medication-overuse Headache? (DEFINE3) Clinical Trials. Gov. Dostupno na: https://clinicaltrials.gov/show/NCT02993289. Datum pristupa: 1. 11. 2020.
47. Katsarava Z, Limmroth V, Finke M, Diener HC, Fritsche G. Rates and predictors for relapse in medication overuse headache: a 1-year prospective study. Neurology 2003;60(10):1682–3. DOI: 10.1212/01.wnl.0000063322.14078.90.
48. Rossi P, Faroni JV, Nappi G. Medication overuse headache: predictors and rates of relapse in migraine patients with low medical needs. A 1-year prospective study. Cephalalgia 2008;28(11):1196–200. DOI: 10.1111/j.1468-2982.2008.01659.x.
49. Sances G, Ghiotto N, Galli F i sur. Risk factors in medication-overuse headache: a 1-year follow-up study (care II protocol). Cephalalgia 2010;30(3):329–36. DOI: 10.1111/j.1468-2982.2009.01934.x.
50. Raggi A, Giovannetti AM, Leonardi M i sur. Predictors of 12-Months Relapse After Withdrawal Treatment in Hospitalized Patients With Chronic Migraine Associated With Medication Overuse: A Longitudinal Observational Study. Headache 2017;57(1):60–70. DOI: 10.1111/head.12979.
51. Guerzoni S, Pellesi L, Baraldi C i sur. Long-term Treatment Benefits and Prolonged Efficacy of OnabotulinumtoxinA in Patients Affected by Chronic Migraine and Medication Overuse Headache over 3 Years of Therapy. Front Neurol 2017;8:586. DOI: 10.3389/fneur.2017.00586.
52. Negro A, D’Alonzo L, Lala N, Martelletti P. O068. A 2 years prospective evaluation study on onabotulinumtoxinA 195 U in chronic migraine. J Headache Pain 2015;16(Suppl 1):A177. DOI: 10.1186/1129-2377-16-S1-A177.
53. Bendtsen L, Munksgaard S, Tassorelli C i sur; COMOESTAS Consortium. Disability, anxiety and depression associated with medication-overuse headache can be considerably reduced by detoxification and prophylactic treatment. Results from a multicentre, multinational study (COMOESTAS project). Cephalalgia 2014;34(6):426–33. DOI: 10.1177/0333102413515338.