Rejhana Sijamhodžić
Natali Roža, dr. med.
Matea Iglić Debelić, dr. med.
Doc. dr. sc. Irena Hrstić, dr.med, specijalist gastroenterolog
16.01.2020.
U bolesnika sa sumnjom na oštećenje jetre lijekovima potencijalno hepatotoksičan lijek treba odmah ukinuti, a bolesnike s teškom koagulopatijom ili encefalopatijom uputiti u centar za liječenje transplantacijom jetre. U većine pacijenata do oporavka jetrenog oštećenja dolazi u nekoliko sati ili dana nakon prestanka uzimanja potencijalno hepatotoksičnoga lijeka, ali pojedinci mogu razviti i kronično oštećenje jetrene funkcije.
Oštećenje jetre uzrokovano lijekovima unatoč niskoj incidenciji treba uzeti u obzir u slučajevima jetrenog oštećenja kada su isključeni svi drugi etiološki čimbenici. Više od tisuću različitih agensa evidentirano je kao potencijalni uzrok. Životna dob rizični je faktor za razvoj oštećenja jetre uzrokovanog lijekovima i u većini slučajeva starija dob nosi veći rizik za razvoj, ali i težinu kliničke slike oštećenja jetre.
Bolest se može prezentirati kao hepatocelularno, kolestatsko ili kombinirano oštećenje. O hepatocelularnom oštećenju govorimo kada je ALT izolirano povećan pet puta iznad gornje granice normale ili ako je omjer ALT/ALP veći od 5. Nadalje, kolestatsko oštećenje karakterizira izolirano povišen ALP dva puta iznad gornje granice normalne vrijednosti ili kada je omjer ALT/ALP manji od 2. Kombinirano oštećenje karakterizira omjer ALT/ALP veći od 2, a manji od 5. Prisutnost žutice uz povišenje vrijednosti aminotransferaza povezano je s lošijom prognozom bolesti. Fenotipovi bolesti uključuju porast jetrenih enzima bez žutice, blagu kolestazu, masnu jetru, akutnu nekrozu jetre, akutni-kolestatski-miješani ili kronični hepatitis, sindrom sinusne opstrukcije, nodularnu regenerativnu hiperplaziju, jetreni adenom i hepatocelularni karcinom.
Postavljanje dijagnoze veoma je teško jer ne postoji specifičan dijagnostički test i uglavnom se temelji na metodi isključivanja drugih mogućih uzroka.
U bolesnika sa sumnjom na oštećenje jetre lijekovima potencijalno hepatotoksičan lijek treba odmah ukinuti, a bolesnike s teškom koagulopatijom ili encefalopatijom uputiti u centar za liječenje transplantacijom jetre. Brzina oporavka jetrene funkcije po ukidanju lijeka je varijabilna. U većine pacijenata do oporavka jetrenog oštećenja dolazi u nekoliko sati ili dana nakon prestanka uzimanja potencijalno hepatotoksičnoga lijeka, ali pojedinci mogu razviti i kronično oštećenje jetrene funkcije.
U suvremenom svijetu pojedinci svakodnevno uzimaju brojne lijekove, pet do šest različitih lijekova u jednom danu nije rijetkost, osobito kod starijih kroničnih pacijenata. Veliki je problem današnjice i taj što se u ljekarnama sve više mogu kupiti i tzv. bezreceptni lijekovi ili dodatci prehrani. Imajući u vidu da je jetra glavni organ metabolizma lijekova, izuzetno je osjetljiva na toksičnost metabolita pojedinačnih ili kombinacije lijekova.
Oštećenje jetre uzrokovano lijekovima (engl. drug-induced liver injury, DILI) širokog je kliničkog spektra, od blagog i prolaznog povišenja jetrenih enzima, koje može čak biti i klinički neprepoznato pa sve do akutnog zatajenja jetre s potrebom liječenja hitnom transplantacijom. Problem prepoznavanja DILI-ja javlja se i zbog sličnosti patološkog profila jetrenih enzima s cijelim nizom poznatih bolesti hepatobilijarnog sustava, primjerice virusnoga hepatitisa (1).
Oštećenje jetre uzrokovano lijekovima unatoč niskoj incidenciji treba uzeti u obzir u slučajevima jetrenog oštećenja kada su isključeni svi drugi etiološki čimbenici. Više od tisuću različitih lijekova, biljnih pripravaka i nadomjestaka prehrani evidentirano je kao potencijalni uzrok oštećenju jetre (2).
DILI je odgovoran za oko 10 % slučajeva svih akutnih hepatitisa, najčešći je uzrok akutnog zatajenja jetre u SAD-u, smatra se da je uzrokom oko 50 % novonastalih žutica i najčešći je uzrok povlačenja lijekova s tržišta (3). Godišnja incidencija diljem svijeta iznosi od 1,3 do 19 na 100.000 ljudi, a prevalencija i uzroci variraju ovisno o geografskom području (4).
Prema podatcima DILI Network-a, ali i podatcima iz registra oboljelih u Španjolskoj i Islandu, antibiotici su uzročnici u 46 % DILI-ja (5 − 7). Registrirane su i etničke razlike pa su tako u Indiji antituberkulotici najčešći uzrok DILI-ja (58 %), a mortalitet udružen s uzimanjem antituberkulotika dva puta je veći nego kod uzimanja drugih lijekova (8). Uzročna veza DILI-ja i zemljopisno je različita jer se neki lijekovi učestalije propisuju u pojedinim dijelovima svijeta u odnosu na druge (9). Iz baze podataka obiteljskih liječnika Ujedinjenog Kraljevstva (General Practice Research Database, GPRD) koja obuhvaća veliku populaciju pojedinaca izloženih lijekovima, u razdoblju od 1994. do 1999. godine rizik nastanka DILI-ja je 100 na 100.000 slučajeva kod uzimanja izoniazida i klorpromazina; više od deset slučajeva na 100.000 kod uzimanja amoksicilin klavulanske kiseline i cimetidina i manje od deset slučajeva na 100.000 kod uzimanja drugih lijekova (10). Nacionalni instituti za zdravlje (The National Institutes of Health, NIH) na internetskim stranicama LiverTox (https://livertox.nih.gov/) održavaju opsežnu bazu podataka s pretraživačem na kojem se mogu naći detaljni podatci o svim potencijalno hepatotoksičnim lijekovima, biljnim pripravcima i nadomjescima prehrani.
Životna dob rizični je faktor za razvoj DILI-ja i u većini slučajeva starija dob nosi veći rizik za razvoj, ali i težinu kliničke slike oštećenja jetre. Izuzetak je DILI zbog uzimanja valproične kiseline te Reyeov sindrom zbog uzimanja salicilata, što je češće u mlađih pojedinaca (11, 12). S porašću dobi, raste i rizik hepatotoksičnosti pri uzimanju eritromicina, halotana, izoniazida, nitrofurantoina i flukloksacilina (11 − 13). Klinička slika donekle se razlikuje u odnosu na dob. Naime, u starijoj životnoj dobi oštećenje jetre češće je po kolestatskom tipu, dok je ono u mlađih osoba češće po hepatocelularnom tipu (6, 13).
Izgleda da spol ne predstavlja rizični faktor, već postoji veća osjetljivost za razvoj oštećenja jetre u ženskog spola posebno tijekom liječenja halotanom, flukokloksacilinom, izoniazidom, nitrofurantoinom, klorpromazinom i eritromicinom (11, 12, 14, 15), dok muški spol ima povećanu osjetljivost prilikom uzimanja azatioprina (11, 12). Autoimuni tip DILI-ja pojavljuje se gotovo isključivo kod žena (16). Smatra se da je ekscesivna konzumacija alkohola dodatan faktor rizika koji povećava težinu kliničke slike uzrokovanog paracetamolom, izonijazidom, niacinom i metotreksatom (17). U stadiju trudnoće bitno je razlikovati DILI od intrahepatičke kolestaze u trudnoći koje mogu imati vrlo sličnu kliničku sliku, a za taj stadij podatci su ograničeni uglavnom na hepatotoksično djelovanje antihipertenziva, antibiotika i propiltiouracila (18 – 20). Predležeća bolest jetre može utjecati na farmakokinetiku lijekova i ona nije kontraindikacija za primjenu velike većine lijekova, ali, ako se razvije DILI, za očekivati je težu kliničku sliku. Nealkoholna masna bolest jetre povećava rizik za razvoj DILI-ja, dok je veći rizik i kod bolesnika s kroničnom infekcijom virusom hepatitisa C koji uzimaju rifampicin, pirazinamid, izonijazid i paracetamol (17). Poznato je i da bolesnici s povišenim vrijednostima aminotransferaza imaju povećan rizik od hepatotoksičnosti uzrokovane statinima (21). HLA fenotip također igra ulogu u razvoju idiosinkratske, imunološki posredovane reakcije na lijek pa se rizik povećava s povećanjem doze određenoga lijeka, pogotovo ako je dnevna doza veća od 50 mg (22, 23), a ovisna je i o lipofilnosti lijeka. Mnogi genetski polimorfizmi izoenzima CYP važan su čimbenik rizika za razvoj DILI-ja, a najbolje je ispitan CYP2D6 odgovoran za razgradnju nekih antidepresiva i biljnih preparata (24). Istodobno uzimanje više lijekova također povećava rizik za razvoj hepatotoksičnosti. Treba imati na umu i da prethodno oštećenje jetre lijekom tijekom svake sljedeće izloženosti povećava rizik za razvoj težeg kliničkog tijeka (17).
Bolest se može manifestirati kao hepatocelularno, kolestatsko ili kombinirano oštećenje (25). O hepatocelularnom oštećenju govorimo kada je ALT izolirano povećan pet puta iznad gornje granice normale ili ako je omjer ALT/ALP veći od 5. Nadalje, kolestatsko oštećenje karakterizira izolirano povišen ALP dva puta iznad gornje granice normalne vrijednosti ili kada je omjer ALT/ALP manji od 2. Kombinirano oštećenje karakterizira omjer ALT/ALP veći od 2, a manji od 5. Prisutnost žutice uz povišenje vrijednosti aminotransferaza povezano je s lošijom prognozom bolesti.
Fenotipovi bolesti uključuju porast jetrenih enzima bez žutice, blagu kolestazu, steatozu jetre, bolest nealkoholne masne jetre (engl. non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD), akutnu nekrozu jetre, akutni hepatitis, kolestatski hepatitis, mješoviti hepatocelularni-kolestatski hepatitis, kronični hepatitis, sindrom sinusne opstrukcije (veno-okluzivna bolest), nodularnu regenerativnu hiperplaziju, jetreni adenom i hepatocelularni karcinom (26).
Postavljanje dijagnoze DILI-ja vrlo je teško jer ne postoji specifičan dijagnostički test i uglavnom se temelji na metodi isključivanja drugih mogućih uzroka. U većine oboljelih bolest se manifestira u akutnom obliku prvenstveno patološkim vrijednostima jetrenih enzima, a klinička slika se mijenja od asimptomatičnog bolesnika pa sve do razvoja akutnog zatajenja jetre sa žuticom uz posljedičnu koagulopatiju i encefalopatiju. Prilikom postavljanja sumnje na DILI prvenstveno je potrebno potvrditi uzročnu povezanost uzimanja određenog lijeka s pojavom znakova i simptoma jetrene bolesti (25). DILI u bolesnika s predstojećom bolesti jetre može se pogrešno tumačiti kao pogoršanje osnovne bolesti jetre (27).
U isključivanju drugih uzroka oštećenja jetre važnu ulogu imaju slikovne metode poput ultrazvuka, CT-a ili MR-a te endoskopska retrogradna kolangiopankreatografija, primarno za razlikovanje kolestatskog DILI-ja od drugih uzroka bilijarne opstrukcije (25).
S obzirom da nijedan pojedinačan lijek ne dovodi do specifičnoga patohistološkog oštećenja, uloga biopsije jetre ograničena je i još uvijek nejasna. Patohistološki nalaz, kao što je obilna infiltracija eozinofilima i neutrofilima, granulomatozni hepatitis i perivenularna nekroza hepatocita čest je, no ne i patognomoničan nalaz za DILI. Biopsiju jetre treba razmotriti u slučaju kada (27):
• dijagnoza DILI-ja ostaje neizvjesna nakon što odgovarajućim laboratorijskim testovima nije utvrđena etiologija, a posebno kada se autoimuni hepatitis (AIH) ne može isključiti,
• unatoč prestanku uzimanja lijeka jetrena funkcija se nastavlja pogoršavati ili se pojavljuju drugi znakovi pogoršanja funkcije jetre,
• razina jetrenih enzima ne padne na ≤50% vrijednosti nakon prestanka uzimanja potencijalno hepatotoksičnoga lijeka unutar jednog do tri mjeseca,
• postoji sumnja na kroničan DILI ili druge prateće kronične bolesti jetre,
• je potrebna duga uporaba određenih lijekova koji mogu izazvati fibrozu jetre, npr. metotreksata.
Najpouzdaniji način utvrđivanja povezanosti lijeka i njegovog toksičnog djelovanja je izlaganje pacijenta ponovnom djelovanju lijeka. S obzirom da je taj način etički neprihvatljiv, razvijeno je nekoliko modela za procjenu uzročne povezanosti uzimanja lijeka i toksičnog oštećenja jetre (27).
Najviše upotrebljavan model je bodovni sustav RUCAM (engl. Roussel Uclaf Assesment Method). Riječ je o strukturiranom, standardiziranom i validiranom dijagnostičkom pristupu u kojem se pojedinim kliničkim stavkama dodjeljuju bodovi, a konačan rezultat daje kvantitativnu ocjenu uzročnosti za svaki sumnjivi lijek (28). Boduje se sedam kliničkih karakteristika i dostupan je u formi formulara (https://livertox.nih.gov/livertoxrucamv5.pdf):
Za svaki ispitivani parametar dodjeljuju se bodovi, između -3 i 3, a ukupan zbroj može biti između -5 i 14. Zbroj veći od 8 ukazuje na veliku vjerojatnost postojanja uzročne povezanosti ispitivanog lijeka i nastanka DILI-ja, 6 − 8 znači vjerojatnu povezanost, 3 − 5 moguću, 1 − 2 malo vjerojatnu, a zbroj manji od 0 isključuje mogućnost uzročne povezanosti.
Klinička dijagnostička skala(engl. Clinical Diagnostic Scale, CDS) pojednostavljena je verzija bodovnoga sustava RUCAM. Povezanost između lijeka i nastanka DILI-ja kategorizira se kao sigurna, vjerojatna, moguća, malo vjerojatna i isključena (29). Ne koristi se često budući da je uvjet za vjerodostojni rezultat ponovna primjena potencijalno štetnoga lijeka.
Navedene metode imaju svoja ograničenja te se i dalje ulažu napori u razvoj novih biomarkera koji bi bili od velike pomoći (25). Neki od novih biomarkera koji se istražuju jesu serumski markeri oštećenja jetre: glutation S-transferaza (GST) i sorbitol dehidrogenaza (SDH) te markeri disfunkcije hepatocitnih mitohondrija, glutamat dehidrogenaza. Kao potencijalno specifični markeri oštećenja jetrenog tkiva u istraživanju su i cirkulirajuće serumske mikroRNA (miR-122 i miR-192) te biomarkeri u plazmi, poput fragmenata K-18 (keratin-18) i HMGB-1 (engl. high-mobility group box protein 1) (30).
U bolesnika sa sumnjom na DILI potencijalno hepatotoksičan lijek treba odmah ukinuti, a bolesnike s teškom koagulopatijom ili encefalopatijom uputiti u referalni centar za liječenje transplantacijom jetre (31). Brzina oporavka jetrene funkcije po ukidanju lijeka je varijabilna. Poboljšanje kliničkoga stanja sporije je u pacijenata s miješanim ili kolestatskim oblikom oštećenja u odnosu na bolesnike s hepatocelularnim oštećenjem (32). U mnogih pacijenata kliničko poboljšanje primjećuje se već u roku od nekoliko sati ili dana od prestanka uzimanja potencijalno hepatotoksičnog lijeka, no pojedinci razviju kroničnu ozljedu. Tek manji broj oboljelih razvija akutno oštećenje jetre sa smrtnim ishodom (32).
Specifično medikamentozno liječenje moguće je u pojedinim slučajevima. U slučaju paracetamola kao antidot se koristi N-acetilcistein, a najučinkovitiji je ako se primijeni unutar 8 sati. Jednako je učinkovit kada se daje intravenski u kontinuiranoj infuziji ili peroralno. Nakon saturacijske doze od 150 mg/kg (u 200 ml 5 % glukoze) koja se primjenjuje tijekom 15 minuta slijedi doza održavanja od 50 mg/kg u 500 ml 5 % glukoze kroz 4 sata i potom 100 mg/kg u 1000 ml 5 % glukoze kroz sljedećih 16 sati. U djece je dozu potrebno prilagoditi radi smanjenja ukupnoga volumena tekućine koju mora dobiti (33). U jednoj randomiziranoj dvostruko slijepoj studiji u kojoj su bolesnici s akutnim DILI-jem, bez jasnog dokaza da je paracetamol uzrok, liječeni intravenskom primjenom N-acetilcisteina, pojedinci s blažim oblikom jetrenog oštećenja povećano su preživjeli bez potrebe za transplantacijom, dok su oni sa značajnim jetrenim oštećenjem bili bez adekvatnog kliničkog odgovora i zahtijevali su hitnu transplantaciju jetre (34). Kolestiramin apsorbira žučne kiseline i sprječava njihovu enterohepatičnu apsorpciju zbog čega se može koristiti u kliničkim slučajevima kolestatskog oblika DILI-ja uzrokovanog leflunomidom i uobičajeno se daje kroz 2 tjedna u dozi od 4 g svakih 6 sati.
Kombinacija kolestiramina i antihistaminika koristi se u liječenju DILI-ja uzrokovanog terbinafinom koji uzrokuje kroničnu kolestazu (35). Valproična kiselina (VPA) jedan je od antiepileptika, ali se koristi i u liječenju nekih psihijatrijskih poremećaja te se uobičajeno dobro podnosi. No, njegovom primjenom mogući je razvoj teških komplikacija kao što su hepatotoksičnost i hepatalna encefalopatija. Neki eksperimentalni i klinički podaci sugeriraju da rana intravenska primjena L-karnitina može poboljšati preživljavanje u teškoj hepatatoksičnosti izazvanoj VPA-om na način da ubrzava smanjenje hiperamonijanemije u bolesnika s encefalopatijom iako nije uvijek primijećena povezanost između koncentracije amonijaka i kliničkog stanja (36).
U slučaju razvoja akutnog jetrenog zatajenja (engl. acute liver failure, ALF) uzrokovanog lijekovima, liječenje je simptomatsko uz suportivne mjere. U prvom redu liječenje se svodi na već spomenuto isključivanje potencijalnoga štetnog agensa, te nadomještanje jetrene funkcije i detoksikaciju organizma. Plazmafereza nije konačni ili potvrđeni postupak liječenja, ali se pokazalo da razmjena plazme poboljšava kliničke ishode, osobito u bolesnika s jetrenom encefalopatijom (37). Kortikosteroidi se primjenjuju ako ranije poduzete simptomatske mjere nisu pokazale učinka. U nedavnoj retrospektivnoj studiji ispitivan je učinak prednizona u teškom obliku DILI-ja. Analiza podgrupe otkrila je da je skupina s visokim dozama kortikosteroida (prednizon > 40 mg/dan) povezana s izrazito nižim stopama smanjenja stupnja bolesti u usporedbi sa skupinom s malim dozama (prednizon ≤ 40 mg/dan) ili kontrolnom skupinom što upućuje da prednizon u visokoj dozi može biti štetan za bolesnike s teškim DILI-jem. Budući da je prednizon lijek koji je biološki aktivan tek nakon što ga jetra pretvori u prednizolon, moguće objašnjenje nedostatka koristi može biti to što pacijenti s teškim DILI-jem ili ALF-om nisu bili u stanju pretvoriti prednizon u prednizolon zbog teške disfunkcije jetre (38). Kao posljednja mjera u liječenju ALF-a je transplantacija jetre s jednogodišnjim preživljenjem 80 % (39).
Prevencija DILI-ja uključuje oprez, prepoznavanje rizičnih faktora, laboratorijsko praćenje i nadzor lijekova nakon stavljanja na tržište. Gotovo svi lijekovi koji izazivaju imunološku ili neimunološku idiosinkratsku hepatotoksičnost bili su popraćeni povećanom učestalošću povišenja ALT-a u kliničkim ispitivanjima, iako je vjerojatnost za nastanak ALF-a 1:1.000.000 (40).
Posebna pažnja u prevenciji i praćenju DILI-ja pridaje se lijekovima za liječenje infekcije tuberkuloze koji imaju izrazitu hepatotoksičnost. Tako je Američko torakalno društvo (ATD) 2006. godine izdalo upute za sistemnu prevenciju i postupanje u slučaju pojave DILI-ja izazvanog antituberkuloticima. Preporuke uključuju pažljiv odabir pacijenata i protokola liječenja radi optimizacije prednosti u odnosu na rizike, edukaciju osoblja i pacijenata, pristup skrbi o pacijentima, te kliničko i laboratorijsko praćenje. Tijekom liječenja latentne tuberkulozne infekcije (LTBI) preporučuje se praćenje ALT-a kod onih pojedinaca koji kronično konzumiraju alkohol, koji istodobno uzimaju druge hepatotoksične lijekove, kod pojedinaca s virusnim hepatitisom ili drugom postojećom bolesti jetre ili abnormalnom vrijednosti ALT-a, ili su prethodno imali izoniazidni hepatitis, u trudnica ili žena unutar 3 mjeseca postpartalno te u bolesnika s infekcijom HIV-om. Liječenje treba prekinuti, modificirati ili primijeniti drugi protokol u pojedinaca s povišenjem ALT-a više od tri puta iznad gornje granice normale uz prisutnost simptoma hepatitisa i/ili žutice, ili u pojedinaca s povišenjem ALT-a pet puta iznad gornje granice normale bez simptoma (41).
Ako je potreba za uzimanjem određenih hepatotoksičnih lijekova neophodna, moguće je istovremeno primijeniti lijekove koji smanjuju njihovu hepatotoksičnost, primjerice nadoknada folne kiseline koja se rutinski daje za smanjenje toksičnosti metotreksata.
Životinjski modeli pokazali su potencijalnu ulogu bosentana, antagonista receptora endotelina-1, kao prevenciju oštećenja uzrokovanog paracetamolom, ali potrebna su daljnja ispitivanja za potvrdu učinkovitosti (42). Montelukast (MNK) ima istaknuto protuupalno i antioksidativno djelovanje, dok je simvastatin (SMV) jedan od lijekova za liječenje hiperlipidemije, no ima nuspojave poput miopatije i hepatotoksičnosti. Istodobna primjena MNK i SMV smanjila je njegovu toksičnost na jetru, skeletne mišiće i bubrege. Njihovo sinergističko djelovanje ima antioksidativno djelovanje te zaštitne učinke na jetru, mišiće i bubrege (43).
U kliničkim ispitivanjima treba posumnjati na oštećenje jetre uzrokovano lijekovima ako su vrijednosti ALT-a na početku ispitivanja bile uredne, a nakon određenog vremena vrijednosti su povećane tri puta iznad gornje granice normale. Tada se preporučuje primjena Hyevog zakona koji je senzitivan i specifičan prediktor potencijalne hepatotoksičnosti ispitivanoga lijeka te je njegovo daljnje ispitivanje potrebno procijeniti u ovisnosti o budućim rizicima i koristi primjene lijeka (44). Naime, ako je DILI prisutan, ukazuje da je hepatocelularno oštećenje toliko izraženo da će uzrokovati potencijalno fatalnu insuficijenciju jetre ili potrebu za transplantacijom jetre u minimalno 10 % slučajeva (45).
