Uvod

S jedne strane ulkusi na spolovilu mogu predstavljati ulazna vrata za infekciju HIV-om, a s druge strane, kod HIV-pozitivnih osoba ove bolesti mogu biti izražene težom ili promijenjenom kliničkom slikom.

Ulcus molle, lymphogranuloma venereum i donovanosis su tri tropske spolno prenosive bolesti koje se ubrajaju u skupinu klasičnih spolnih bolesti. Sve do polovice 19. stoljeća te bolesti nisu bile niti prepoznate nego su se smatrale nekim varijantama sifilisa. U prošlosti, pa i između dva svjetska rata bile se dosta proširene i predstavljale su veliki medicinski pa i socijalni problem. Napredak u dijagnostici te uvođenje antibiotika u liječenje poslije Drugog svjetskog rata dovode do znatnog pada broja bolesnika. To je osobito vidljivo u razvijenim zemljama Europe i Sjeverne Amerike, dok je broj oboljelih u tropskim i suptropskim područjima još i danas velik. Ove genitoulcerativne bolesti važne su i u kontekstu zaraze virusom HIV-a (AIDS). S jedne strane ulkusi na spolovilu mogu predstavljati ulazna vrata za infekciju HIV-om, a s druge strane, kod HIV-pozitivnih osoba ove bolesti mogu biti izražene težom ili promijenjenom kliničkom slikom. 

Ulcus molle

U liječenju se primjenjuje azitromicin jednokratno 1 g peroralno ili ceftriakson 250 mg jednokratno intramuskularno. Također se može primijeniti ciprofloksacin 2 x 500 mg peroralno kroz 3 dana.

Bolest se još naziva chancroid ili meki čankir. Pojavljuje se uglavnom u tropskom području, i to često u najsiromašnijim dijelovima svijeta. Muškarci obolijevaju i do 20 puta češće od žena, dok su žene često asimptomatski nosioci bolesti.

U našoj Klinici između 1928. i 1937. godine zabilježeno je 368 bolesnika (od toga 305 muškaraca i 62 žene) (1). Poslije Drugoga svjetskog rata nisu utvrđeni novi slučajevi sve do 1978. godine kada je dijagnosticirano 7 novih slučajeva. Po zanimanju su svi bili mornari koji se se zarazili u Južnoj Americi i jugoistočnoj Aziji.

Godine 1980. također su zabilježena 2 bolesnika s ulcus mixtum. Od tada se bolesnici javljaju sporadično, a zadnji bolesnik zabilježen je 1999. godine (2).

Danas se u razvijenim zemljama bolest često javlja u manjim epidemijama. Epidemijska pojava u zapadnim zemljama danas se uglavnom povezuje sa prostitucijom, uporabom droge, putovanjem u tropske krajeve, sifilisom i HIV infekcijom (3).

Opisi mekog čankira s ognojenim limfnim čvorovima nalaze se već u Hipokratovoj literarnoj ostavštini, no tek 1889. godine Agostino Ducrey otkriva uzročnika koji je po autoru nazvan Haemophilus ducreyi. Radi se o gram-negativnom, fakultativno anaerobnom kokobacilu koji za svoj rast treba hemin (X faktor), a u preparatima se prikazuje u kraćim, višerednim lancima ili u obliku „jata riba“.

Inkubacija je kratka i iznosi 2 do 4 dana (rijetko 7 do 10 dana). Ulkus počinje kao mekana papula koja je okružena eritemom te prelazi u bolan mekan ulkus podrovanog ruba i neravnog dna. Kod muškaraca ulkus mole češće se javlja na glansu i skrotumu, a kod žena na stidnim usnama i stražnoj komisuri. Autoinokulacijom mogu nastati novi ulkusi uz primarni ulkus, kao i na zdravoj koži nasuprot primarnom ulkusu (tzv. „kissing ulcers“). Kroz nekoliko dana do 2 tjedna razvija se bolan, u većini slučajeva, unilateralan ingvinalni limfadenitis (u oko 50% slučajeva). Limfni čvorovi su znatno povećani, do veličine oraha, pa i jajeta, srasli su s podlogom i mogu fistulirati (bubo dolens). Postoje razne kliničke varijante ulkusa: gigantski, serpinginozni, folikularni i papularni. Može nastupiti i sekundarna bakterijska infekcija ulkusa u obliku pojave ulcus molle gangrenosum ili phagadenicum.

U slučaju istodobne infekcije uzročnikom sifilisa nastaje ulcus mixtum,tj. ulkus koji uz obilježja ulcus mole poprima svojstva ulcus durum primarnog afekta u sifilisa.

Opisani su i neuobičajeni slučajevi s Pacifičkih otoka kada je nespolna infekcija s H. Ducreyi dovela do kroničnih ulceracija na donjim ekstremitetima (4).

Dijagnoza se postavlja na temelju anamneze i kliničke slike, a potvrđuje se dokazom uzročnika u materijalu s dna ulkusa bojenjem metilenskim modrilom, po Gramu ili Giemsi, no senzitivnost i specifičnost metode su niski. Nalaz kokobacila uspoređuje se sa slikom „jata riba“ ili tračnica. Kultura na podlogama obogaćenim krvlju dugo je bila osnovna laboratorijska metoda. Test autoinokulacijom, te intradermalni test antigenom uzročnika (Ito-Reenstiernova metoda) više se ne izvode. Danas se kao najosjetljivija metoda preporuča primjena molekularno-biološke metode (polymerase chain reaction – PCR) (5).

U liječenju se primjenjuje azitromicin jednokratno 1 g peroralno ili ceftriakson 250 mg jednokratno intramuskularno. Također se može primijeniti ciprofloksacin 2 x 500 mg peroralno kroz 3 dana ili eritromicin 4x500 mg peroralno kroz 7 dana (5). Osim navedenih lijekova ranije se često primjenjivao doksiciklin 2x100 mg peroralno kroz 14 dana, te sulfometoksazol i trimetoprim 960 mg na dan kroz 14 dana. 

Lymphogranuloma venereum

U liječenju je potrebno je davati antibiotike koji dosižu visoke intracelularne koncentracije kao što su: doksiciklin, azitromicin i eritromicin ili neki kinoloni (npr. levofloksacin i ofloksacin).

Naziv bolesti ima niz sinonima: LGV, lymphogranuloma inguinale, lymphopathia venerea, Nicolas-Favreova bolest, 4. spolna bolest.

U Europi se bolest značajnije pojavila poslije Prvog svjetskog rata i javljala se dosta često do kraja Drugog svjetskog rata. U našoj Klinici, između 1928. i 1937. godine zabilježeno je 300 bolesnika, od toga 83 slučaja 1935. godine (6). Zatim nije utvrđen ni jedan slučaj sve do 1981. godine. U sljedeće tri godine bilo je 9 bolesnika, te kasnije sporadično po koji bolesnik. Lymphogranuloma venereum pojavljuje se uglavnom u tropskim i suptropskim krajevima te je još uvijek endemičan u Africi, Aziji, Južnoj i Centralnoj Americi. Incidencija je u razvijenom svijetu bila niska do 2003.godine te je uglavnom bila povezana s putovanjem i povratkom iz endemičnih područja. Posljednjih godina u zapadnim zemljama spominje se nova varijanta lymphogranuloma venereum koji se javlja u obliku proktitisa kod muškaraca koji imaju spolne odnose s muškarcima (MSM) (7, 8, 9). LGV je oko pet puta češći u muškaraca nego u žena (to se odnosi samo na svježe zaraze, dok se kod kasnih stadija bolesti omjer mijenja „na štetu“ žena).

Lymphogranuloma venereum je iz grupe ingvinalnih adenopatija izdvojen tek u 20. stoljeću te je bilo potrebno dugo vremena dok se uvidjelo da se radi o spolnoj bolesti. Godine 1913. trojica su lionskih liječnika Durande, Nicolas i Favre obavijestili da se pod imenom strumoznog bubona krije spolna bolest. U početku se mislilo da bolest uzrokuju virusi, a kasnije je utvrđeno da su uzročnici klasičnog oblika bolesti serotipovi L1, L2 i L3 bakterije Chlamydia trachomatis. Poseban oblik lymphogranuloma venereum koji se javlja posljednjih desetak godina, a očituje se pojavom proktitisa, smatra se da je uzrokovan novom genovarijantom L2 serotipa (L2b) (10). Ovaj oblik bolesti javlja se kod muškaraca koji imaju spolne odnose s muškarcima (MSM).

Inkubacija iznosi dva ili više tjedana. Klasičan oblik bolesti ima tri faze. U prvoj fazi na mjestu inokulacije uzročnika javi se mala bezbolna papula ili pustula koja erodira i zamijeti se tek u jednoj trećini slučajeva. Kod muškaraca primarna je lezija najčešće lokalizirana u predjelu vanjskog spolovila, a kod žena u području vagine ili cerviksa. Ostale lokalizacije, npr. u području anusa ili usta su znatno rjeđe. Druga faza počinje 2 do 6 tjedana kasnije s bolnim i upaljenim limfnim čvorovima koji mogu doseći veličinu jajeta, omekšaju i mogu fistulirati. Kod muškaraca je regionalni limfadenitis obično smješten u ingvinalnom području, najčešće unilateralno. Kod žena su češće zahvaćeni duboki ilijakalni ili perirektalni čvorovi. U toj fazi bolesti mogu se javiti i neki opći simptomi kao febrilitet, te promjene na koži u smislu erythema exsudativum multiforme i erythema nodosum. Treća faza koja predstavlja stadij kasnih komplikacija nije obavezna, no ako se pojavi, to biva obično pet, deset pa i više godina nakon infekcije, nešto češće u žena. Posljedica je kroničnih upalnih promjena lokaliziranih na sluznicama genitala i rektuma, a karakterizirana je pojavom dugotrajnih striktura, ulceracija i fistula (11). Zbog zastoja limfe može se pojaviti genitorektalna elefantijaza. Nakon dugogodišnjih promjena opisane su i maligne alteracije.

Poseban novi oblik limfogranuloma venereum javlja se u obliku proktitisa u MSM populaciji muškaraca. LGV proktitis imitira kroničnu upalnu bolest crijeva kako kliničkom slikom, tako i endoskopskim i histološkim nalazom (12). Povećanje limfnih čvorova može izostati. Na ovaj oblik LGV-a treba posumnjati ako izostane terapijski učinak uobičajenom terapijom upalne bolesti crijeva, ukoliko se radi o MSM populaciji, kod pozitivnih testova na klamidije, te kod dobrog terapijskog odgovora na antibiotike koji djeluju na klamidije (13).

Dijagnoza se postavlja na temelju anamneze i kliničke slike, te potvrđuje dokazom klamidija imunofluorescentnim tehnikama s monoklonalnim antitijelima (14). Klamidije se mogu dokazati i u razmazu gnoja u preparatu bojenom po Giemsi ili serološki na temelju rezultata reakcije vezanja komplementa (RVK). Titar veći od 1:64 smatra se dijagnostičkim, a titri veći od 1:256 značajnim. Potonja, RVK reakcija je grupno specifična za klamidije, te kao ni intradermalni Freiev test nije specifična za pojedinu vrstu klamidije (njihova pozitivnost znači samo da je osoba bila u kontaktu s nekim mikroorganizmom iz roda klamidija), te se danas rjeđe primjenjuju. Danas se za potvrdu dijagnoze sve više upotrebljava PCR metoda (15, 16, 17).

U liječenju je potrebno je davati antibiotike koji dosižu visoke intracelularne koncentracije kao što su: doksiciklin, azitromicin i eritromicin ili neki kinoloni (npr. levofloksacin i ofloksacin (18). Terapija izbora je doksiciklin 2x100 mg dnevno peroralno kroz 3 tjedna. Kao alternativna terapija može se primijeniti azitromicin 1 g peroralno jednom tjedno kroz 3 tjedna ili eritromicin 4x500 mg peroralno dnevno kroz 3 tjedna. Ranije se primjenjivao i sulfometoksazol i trimetoprim 960 mg na dan peroralno kroz 3 tjedna (19).

Donovanosis

U liječenju se danas prvim izborom smatra azitromicin 1g peroralno jednom tjedno sve do potpunog izlječenja. Azitromicin se može davati i 500 mg peroralno jednom dnevno kroz 7 dana, a u svježim slučajevima se čak i jednokratna doza od 1 g peroralno pokazala učinkovitom.

Bolest je poznata i pod sinonima granuloma inguinale ili granuloma venereum.

Najrjeđa je od tropskih spolnih bolesti. Pojavljuje se uglavnom u tropskim i suptropskim krajevima, a endemski u Papui Novoj Gvineji, južnoj Indiji, Jamajci i Južnoj Africi, Brazilu i Australiji. U zapadnim zemljama javlja se sporadično. Naš jedini bolesnik s donovanozom, po zanimanju pomorac, zarazio se u Indiji 1982. godine. Bolest karakterizira niska infekcioznost, kronični tijek, dispozicija za muški spol, kao i sklonost pojavljivanju kod obojenih ljudskih rasa. Prenosi se spolnim putem, ali je moguća i fekalna kontaminacija, autoinokulacija, te transvaginalan prijenos na novorođenče (20).

Uzročnika je otkrio Donovan 1905. godine, koji je po autoru dobio ime Donovania granulomatis. Uzročnik jekasnije nazvan Calymamatobacterium granulomatis, a danas je zbog sličnosti s klebsijelama dobio naziv Klebsiella granulomatis com.nov. Radi se o gram negativnoj, nepokretnoj, pleomorfnoj bakteriji koja se dobro boji po Giemsi, Wrightu i srebrenim bojama. Zreli oblici su inkapsulirani, dok nezreli oblici imaju izgled sigurnosne igle.

Klinička slika je obilježena vrlo dugim i kroničnim tijekom. Inkubacija je duga, te iznosi obično nekoliko tjedana (oko 50 dana). Na mjestu ulaska uzročnika pojavljuje se jedna ili više papula koje brzo gube svoj pokrov te se stvaraju granulomatozne ulceracije uzdignutih policikličkih rubova. Mogu se javljati različite lezije: ulcerogranulomatozne, hipertrofične, nekrotične i sklerotične. Širenje ulceracija traje tjednima i mjesecima (21). Najčešća je lokalizacija u području genitalija, a autoinokulacijom se infekcija može prenijeti na bedra, trbuh i druge predjele kože. Također se opisuju i ekstragenitalne lokalizacije kao oralne lezije, ili ulceracije na nogama bez zahvaćanja genitalnog područja (22, 23).

Dijagnoza se postavlja na temelju anamneze, kliničke slike te histološkog nalaza uzročnika u ekscizatu oboljelog tkiva, obojenog po Giemsi; uzročnici se opažaju intracelularno u mononuklearnim stanicama u skupinama, kao tamnoplava inkluzijska tjelešca (Donovanova tjelešca). Kultivacija je teška. U posljednje vrijeme sve se više upotrebljava PCR metoda s kolorimetrijskim detekcijskim sistemom (24).

U liječenju se danas prvim izborom smatra azitromicin 1g peroralno jednom tjedno sve do potpunog izlječenja. Azitromicin se može davati i 500 mg peroralno jednom dnevno kroz 7 dana, a u svježim slučajevima se čak i jednokratna doza od 1 g peroralno pokazala učinkovitom. Također se može primijeniti doksiciklin 2x100 mg dnevno peroralno kroz 3 tjedna, ciprofloksacin 2x750 mg dnevno peroralno kroz 3 tjedna, eritromicin 4x 500 mg dnevno peroralno kroz 3 tjedna ili sulfometoksazol i trimetoprim 960 mg dnevno kroz 3 tjedna. Nekad se kod rezistentnih slučajeva daje gentamicin 1 mg/kg svakih 8 sati intramuskularno ili intravenozno (25). 

Rasprava i zaključak

Postavljanje dijagnoze tropskih spolnih bolesti u prošlosti je bilo teško. Razvijanjem molekularno bioloških tehnika i njihovom primjenom na neinvazivne uzorke uzete od bolesnika značajno se poboljšala dijagnostika sve tri tropske spolne bolesti. PCR metode se danas primjenjuju svuda u razvijenom svijetu. Teža je situacija u nerazvijenim zemljama u tropskom području gdje se katkad i bez potvrđene dijagnoze kod genitoulcerativnih bolesti obično primjenjuje jednokratna terapija.   

Danas se tropske spolne bolesti uspješno liječe. U terapiji ulcus molle daje se azitromicin ili ceftriakson, limfogranuloma venereum se obično liječi tetraciklinima, dok je kod donovanoze terapija izbora azitromicin. Edukacijski programi i preventivne mjere su znatno doprinijele da se smanji broj oboljelih od ulcus molle i donovanoze, dok je broj oboljelih od lymphogranuloma venereum u obliku proktitisa u porastu, osobito u populaciji muškaraca koji prakticiraju seks sa drugim muškarcima (26).

Literatura

1. Čajkovac Š. Ulcus molle. U: Kogoj F. ur. Spolne bolesti, JAZU, Zagreb,1966. Str.271-89.
2. Marasović D, Anđelinović D, Basta-Juzbašić A. Chanroid – A case report. Acta Dermatovenerol Croat 2000;8:69-71.
3. Lautenschlager S. Chancroid. In: In Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine. 7th ed. MacGraw Hill Comp. New York 2008,1983-6.
4. Peel TN, Bhati D, DeBoer JC, Stratov I, Spelman DW. Chronic cutaneous ulcers secondary to Hemophilus ducreyi infection. Med J Aust 2010;192:348-50.
5. Kemp M, Christiansen JJ, Lautenschlager S, Vall-Mayans M, Moi H. European guideline for the management of chancroid, 2011. Int J STD AIDS 2011;22:241-4.
6. Čajkovac Š. Lymphopathia venerea. Lymphogranuloma inguinale. U: Kogoj F. ur. Spolne bolesti, JAZU, Zagreb,1966. Str.299-321.
7. Centers for Disease Control and prevention: Lymphogranuloma venereum among men who have seks with men-Netherlands, 2003-2004. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2004; 53:985.
8. Aper L, Crucitti T, Verbrugge R, Vandenbruaene M. Sexually transmited infections: what's new? Acta Clin Belg 2012;67:154-9.
9. Castro JG, Ponomareva O, Allaide M, Rosa-Cunha I, Dilanchian P, Willis D. Increase in lymphogranuloma venereum cases in south Florida. J Int Assoc Physicians AIDS Care 2012;11:220-2.
10. Guerra-Infante FM, Lopez-Hurtado M, Villagrana-Zesati R. New genovariants of chlamidia trachomatis serovar L2 proctitis causing. Ginecol Obstet Mex 2012;80:208-17.
11. Roest RW, Van der Meijden WI. European guideline for the management of tropical genito-ulcerative diseases. Int J STD&AIDS 2001;12(Suppl 3):78-83.
12. Martin IM, Alexander SA, Ison CA, Macdonald N, McCarthy K. Ward H. Diagnosis of lymphogranuloma venereum from biopsy samples. Gut 2006;55:1522-3.
13. Gallegos M, Bradly D, Jakate S, Keshavarzian A. Lymphogranuloma venereum proctosigmoiditis is a mimicer of inflammatory bowell disease. World J Gastroenterol 2012;18:3317-21.
14. Ghosn SH, Kurban AK. Lymphogranuloma venereum. In: In Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine. 7th ed. MacGraw Hill Comp. New York 2008, 1987-90.
15. Morre SA, Spaargaren J, Fennema JS, de Vries HJ, Coutinho RA, Pena AS. Real-time polymerase chain reaction to diagnose lymphogranuloma venereum. Emerg Infect Dis 2005;11:1311-2.
16. Chen CY, Chi KH, Alexander S, Ison C, Ballard RC. A real-time quadriplex PCR assay for the diagnosis of rectal lymphogranuloma venereum (LGV) and non-LGV Chlamydia trachomatis infections. Sex Transm Infect 2008;84:273-6.
17. Verweij SP, Catsburg A, Ouburg S, Lombardi A, Heijmans R, Dutly F, Frei R, Morre SA, Goldenberger D. Lymphogranuloma venereum variant L2b-specific polymerase chain reaction: insertion used to close an epidemiological gap. Clin Microbiol Infect 2011; 17:1727-30.
18. Stock I, Henrichfreise B. Infections with Chlamidia trachonamtis. Med Monatsschr Pharm 2012;35:209-22.
19. De Vries HJC, Morre SA, White JA. 2010 European Guideline on the Management of Lymphogranuloma Venereum. Int J STD AIDS 2010;21:533-6.
20. Govender D, Naidoo K, Chetty R. Granuloma inguinale (donovanosis): an unusual cause of otitis media and mastoiditis in children. Am J Clin Pathol 1997;106:510-4.
21. Kibbi AG, El-Shareef M. Granuloma inguinale. In: In Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine. 7th ed. MacGraw Hill Comp. New York 2008,1990-3.
22. Veeranna S, Raghu TY. Oral donovanosis. Int J STD AIDS 2002;13:855-6.
23. Rao MV, Thappa DM, Jaisankar TJ, Ratnakar C. Extragenital donovanosis of the foot. Sex Transm Infect 1998;74:298-9.
24. Carter JS, Kemp DJ. A colorimetric detection system for Calymmatobacterium granulomatis. Sex Transm Inf 2000:76:134-6.
25. O'Farrell N, Moi H. European guideline for the management of donovanosis,2010. Int J STD AIDS 2010;21:609-10.
26. Basta-Juzbašić A, Čeović R. Chancroid, lymphogranuloma venereum, granuloma inguinale, genital herpes simplex infection, and molluscum contagiosum. Clinics in Dermatol 2014;32:290-8.