Kodein je prolijek čija konverzija u morfij ovisi o metaboličkom putu koji uključuje citokrom CYP2D6. Postojanje varijanti gena za citokrom CYP2D6 može dovesti do različitog fenotipa koji uključuje: slabije metaboliziranje, prekomjerno metaboliziranje i ultrabrzog metaboliziranje s posljedičnim različitim razinama morfija nakon primjene kodeina. Osoba koja je ultrabrzi metabolizator može stvoriti i do 75% više mofrija od prekomjernog metabolizatora.

2009. god. u NEJM-u je objavljen prvi slučaj prethodno zdravog 2-godišnjeg dječaka koji je nakon ambulantno učinjene elektivne adenotonzilektomije radi OSA sindroma (eng. opstructive sleep apnea - OSA) primio kodein u preporučenoj dozi i sljedeći dan razvio fatalnu respiratornu depresiju na podlozi bronhopneumonije. Naknadnom genotipizacijom citokroma CYP2D6 potvrđen je genotip ultrabrzog metabolizatora.

Isto tako, u dva nova fatalna slučaja potvrđen je genotip ultrabrzog metabolizatora za citokrom CYP2D6.

Prvi se slučaj odnosi na 4-godišnjeg dječaka koji je bio podvrgnut adenotonzilektomiji radi OSA sindroma u bolnici u sjevernom Ontariu. Nakon što je prenoćio u bolnici, što je prošlo bez ikakvih komplikacija, otpušten je kući s terapijom tekućim kodeinom u dozi primjerenoj za dob (8 mg po dozi, do najviše 5 doza, prema potrebi). Nakon što je primio ukupno 4 doze, dovezen je u bolnicu bez vitalnih znakova. Post mortem je izmjerena serumska koncentracija morfija koja je iznosila 17.6 ng/mL, što je značajno više od terapijskog raspona morfija od 4 ng/mL. Uzrok smrti je bila akutna bronhopneumonija koja je bila posljedica toksičnosti kodeina i morfija.

Drugi slučaj se odnosi na 5-godišnjeg dječaka iz Sjedinjenih Američkih Država koji je bio podvrgnut obostranoj miringotomiji s postavljanjem ventilacijskih cjevčica zbog rekurentnog tonzilitisa i hrkanja. Nakon zahvata i boravka u bolnici tijekom jedne noći otpušten je kući s receptom za paracetamol i kodein (12 mg kodeina), uz preporuku primjena svaka 4 sata, do ukupne dnevne doze od 72 mg, što je unutar preporučenog raspona od 6 mg/kg/dan. Nakon uzimanja navedene doze, dječak je nađen bez vitalnih znakova. Post mortem je izmjerena serumska koncentracija kodeina koja je iznosila 79 ng/mL (otprilike 8 sati nakon zadnje doze, što je 56. percentila predviđene vrijednosti), a koncentracija mofrija je bila 30 ng/mL (99. percentila predviđene vrijednosti).

U oba opisana slučaja, unatoč tome što su prvu noć nakon zahvata proveli u bolnici, apneja u snu se pogoršala kod kuće. Ovoj je djeci propisana za dob primjerena doza kodeina, a lijek su primili prema objavljenim smjernicama za doziranje. To upućuje na činjenicu da jednodnevno praćenje u bolničkim uvjetima nije bilo dovoljno za učinkovitu detekciju sve djece s povišenim rizikom za razvoj teških respiratornih komplikacija.
Iz razloga što se prije propisivanja kodeina ne vrši rutinski probir na varijante gena za citokrom CYP2D6, otpuštanje ove djece iz bolnice bez zaključne opservacije može dovesti do toga da bolesnik koji je pod visokim rizikom, bez da je to opaženo, bude otpušten kući. Važno je napomenuti činjenicu da su oba djeteta sa smrtnim ishodom bila izrazito prekomjerno uhranjena (> 97. percenetile). S obzirom da se morfij skromno raspodjeljuje u masnome tkivu, doziranje na temelju ukupne tjelesne mase, umjesto na temelju mišićne mase, moglo bi djelomično doprinositi akumulaciji morfija.

Treće dijete koje je opisano uz prethodno navedena dva fatalna slučaja, odnosi se na 3-godišnju djevojčicu iz Kanade za koju je nađeno da je prekomjerni metabolizator. Ona je tonzilektomirana zbog sindroma OSA. Razvila je visoke razine morfija (17 ng/mL) nakon ukupno primijenjene doze kodeina od 60 mg. Nakon što je nađena bez svijesti, uspješno je reanimirana i u potpunosti se oporavila.

Tri opisana slučaja snažno ukazuju na to da se kodein, a potencijalno i drugi opioidi koji se metaboliziraju preko citokroma CYP2D6, ne mogu smatrati sigurnom analgezijom za malu djecu nakon adenotonzilektomije radi sindroma opstruktivne apneje u snu.

Za liječenje postoperativne boli u ovoj skupini djece preporuča se primjena paracetamola ili ibuprofena. Lijek s djelatnom tvari kodein u obliku koji bi bio primjeren za primjenu u djece za sada nema odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj.