Definicija

Karcinom penisa je najčešće planocelularni karcinom (PKP) glansa penisa ili unutarnjeg lista prepucija karakteriziran visokim malignim potencijalom te invazivnim rastom i ranim metastaziranjem u limfne čvorove, koji ima nesaglediv učinak na bolesnikovo psihološko i fizičko zdravlje.

Epidemiologija

PKP je rijetka bolest u Europi i Sjedinjenim Američkim Državama zastupljena s manje od 1% svih malignih tumora, ali u nekim zemljama Afrike, Azije i južne Amerike zastupljenost može narasti i do 10%. Prosječna incidencija u Europi je oko 1/100000 muškaraca, a u zemljama Skandinavije prema novijim podacima oko 2/100000 muškaraca. U Republici Hrvatskoj incidencija za 2017. godinu je 1,5/100000 stanovnika. Incidencija PKP raste sa životnom dobi, s vrškom incidencije u šestom desetljeću, ali javlja se značajno i u mlađih muškaraca, posebice u regijama s visokom prevalencijom humanog papiloma virusa (HPV) za koji se smatra da je povezan s karcinogenezom penisa u oko jedne trećine bolesnika. Od ukupno 30 prijavljenih bolesnika 2017.g. u Republici Hrvatskoj, najviše – njih 6, bilo je u životnoj dobi 65 – 69 godina s incidencijom 5,2/100000. Najviša incidencija je zabilježena u dobi 85+ godina i iznosila je 8,4/100000, ali radilo se o svega dvojici bolesnika. Obzirom na činjenicu da je karcinom penisa ipak komparativno rijetka bolest te da mnogi liječnici nisu bliski s njegovim liječenjem, nekoliko europskih zemalja poput Nizozemske, Danske, Švedske i Ujedinjenog Kraljevstva centraliziralo je liječenje ove bolesti, što je značajno skratilo interval između dijagnoze i liječenja.

Rizični čimbenici

Epidemiološki potvrđeni rizični čimbenici za PKP uključuju: fimozu, kroničnu upalu prepucija ili glansa, genitalne bradavice, premaligne lezije, HPV. Fimoza je kongenitalna anomalija ili posljedica kronične upale prepucija koji se ne može prevući preko glansa i odgovorna je za 3,5 puta veći rizik nastanka PKP. Rizik nastanka PKP kod kroničnog balanopostitisa je 8,5 puta veći, dok cirkumcizija u djetinjstvu rizik PKP-a smanjuje na 0,33. HPV je detektiran u više od trećine bolesnika s planocelularnim karcinomom i u 80 – 100% bolesnika s bazaloidnim ili bradavičastim podtipom. Uloga HPV-a mogla bi biti kroz nastanak premalignih lezija ili kroz pojačanu ekspresiju onkogeneze. Cijepljenje protiv HPV-a je preporučeno rano u djetinjstvu oko devete godine prije bilo koje seksualne aktivnosti, s prosječnom efikasnošću oko 47% protiv infekcija anogenitalnim HPV 16. Premaligne lezije dijelimo u dvije grupe: sporadično udružene s PKP (Bowenoidna papuloza i lichen sclerosus), te one često do jedne trećine udružene s PKP (PIN, giant condylomata Buschke-Lowenstein, Bowenova i Pagetova bolest). Od ostalih rizičnih čimbenika potrebno je navesti nizak socijalni i ekonomski status, nizak stupanj edukacije, samački život, pretilost.

Patologija

Većina tumora penisa su karcinomi pločastih stanica porijekla epitela glansa (70%), prepucija (20%) ili koronarnog sulkusa (5%). Nova klasifikacija PKP preporučena od SZO dijeli podtipove PKP-a u dvije grupe: HPV-povezane (bazaloidni, papilarno-bazaloidni, kondilomatozni, kondilomatozno-bazaloidni, medularni, „clear cell“, limfoepiteliomatozni, miješani, neklasificirani) i HPV-nepovezane (verukozni, hibridni verukozni, papilarni, kunikularni, pseudohiperplastični, sarkomatoidni, pseudoglandularni, adenoskvamozni, mukoepidermoidni, miješani, neklasificirani). Ova klasifikacija dovela je i do vjerovanja u bimodalni oblik karcinogeneze tumora penisa, posebice nakon publikacija o boljoj prognozi bolesnika s HPV-povezanim karcinomom. Zlatni standard za detekciju HPV-a je PCR, međutim, zbog cijene nije dostupan većini patoloških laboratorija. Svima dostupna imunohistokemijska analiza putem p16 može otkriti HPV u oko 85%, međutim, ne preporuča se za primjenu u rutinskoj praksi. Obzirom na patološka obilježja tumora, konzervativno poštedno kirurško liječenje se preporuča za dobro diferencirane površinske tumore bez vaskularne ili perineuralne invazije koji su ograničeni na laminu propriju ili površinski korpus spongiosum debljine 5mm ili manje koji su tipično verukozni ili pseudohiperplastični. U patohistološkoj analizi prema novoj TNM/UICC klasifikaciji, osim razgraničenja između T1a i T1b stadija u planiranju liječenja, vrlo je važno definirati i tumore lošeg stupnja diferencijacije (G3) te ekstrakapsularno širenje tumora iz metastaze u limfnom čvoru koji se klasificira kao pN3 čak i ako je samo jedan limfni čvor pozitivan, što ultimativno zahtjeva adjuvantnu kemoterapiju. Penilna intraepitelna neoplazija (PeIN) također se klasificira kao HPV-povezana i HPV-nepovezana. U zemljama s niskom incidencijom karcinoma penisa, PeIN obično predominira nad invazivnim lezijama, a u zemljama s visokom incidencijom PKP, PeIN se obično dijagnosticira kao pridružen s invazivnim karcinomom. Životna dob bolesnika je 10-tak godina manja kod HPV-povezanog PeIN-a, a manifestira se kao eritematozna nodularna ili difuzna lezija koja može biti unifokalna ili multifokalna. Diferencirani HPV-nepovezan PeIN obično se manifestira kao bjelkasti plak na glansu. Imunohistokemijski markeri Ki 67 i p53 razdvajaju PeIN od pločaste metaplazije, p16 je negativan kod diferenciranog, a pozitivan kod bradavičastog/bazaloidnog PeIN-a.

Dijagnoza

Do inicijalne dijagnoze dolazi se kliničkim pregledom, nalazom promjene na glansu ili prepuciju ili palpabilnom bezbolnom promjenom na glaviću penisa maskiranom fimozom. Ingvinalno uvećani limfni čvorovi prisutni su u oko 50% bolesnika u vrijeme prvog pregleda, dok su udaljene metastaze u to vrijeme rijetke (u 1 – 10% bolesnika). Inicijalna dijagnoza potvrđuje se biopsijom kojom dobivamo i prognostičke čimbenike za limfogeno širenje tumora: stupanj diferenciranosti tumorskih stanica, dubina invazije, limfovaskularna i perineuralna invazija. Dobra dijagnostička evaluacija regionalnih limfnih čvorova je ključna za izbor liječenja jer limfadenektomija u slučaju male tumorske mase može biti terapijska, dok su u slučaju značajne limfadenopatije rezultati bolji ukoliko liječenje započne neoadjuvantnom kemoterapijom i potom je nastavljeno kirurškim liječenjem. U skoroj prošlosti, bolesnike s palpabilnim ingvinalnim limfnim čvorovima opserviralo bi se kroz 6 tjedana antimikrobne terapije kako bi se isključila moguća konkomitantna infekcija limfnih čvorova nastala uslijed širenja iz područja egzulceriranog i inficiranog primarnog tumora na penisu. Danas su palpabilni ingvinalni limfni čvorovi visoko indikativni za metastaze, a palpacijom utvrđujemo broj povećanih čvorova sa svake strane i jesu li mobilni ili fiksirani. U bolesnika s nepalpabilnim limfnim čvorovima i umjerenim ili visokim rizikom limfogenog širenja, potrebna je daljnja obrada za isključivanje mikrometastaza (rizik 25%) i u tu svrhu se koristi dinamička sentinel biopsija uz oprez u interpretaciji i striktno praćenje obzirom na lažno negativni rezultat između 4,8 i 19,2% bolesnika. U bolesnika s pozitivnim ingvinalnim limfnim čvorovima indiciran je dijagnostički CT zdjelice, retroperitoneuma i toraksa. Alternativno, u obzir dolazi i PET CT.

Liječenje

Cilj liječenja je radikalno odstraniti tumor do u zdravo koliko je neophodno, uz očuvanje organa što je više moguće. Lokalna imunoterapija/kemoterapija imikvimodom ili 5-fluorouracilom (5-FU) učinkovita je kao prva linija liječenja PeIN-a uz preporuku prethodne cirkumcizije. Neučinkovitost ove terapije može biti znak da se radi o progresiji ili neprepoznatoj invazivnoj bolesti. Učinkovita opcija liječenja je i Nd:YAG ili CO2 laserska ablacija uz obaveznu rebiopsiju tijekom kontrolnog praćenja. „Glans resurfacing” je sekundarna opcija liječenja PeIN-a, u slučaju neuspjeha lokalne kemoterapije ili lasera.  Lokalno liječenje malih i lokaliziranih tumorskih promjena penisa uključuje eksciziju, radioterapiju, brahiterapiju i lasersku ablaciju tumora. Lokacija tumora, posebice u odnosu na vanjski orificij uretre, dob bolesnika i njegove želje temeljene na informiranom prihvaćanju rizika jedne od predloženih kirurških tehnika, komorbiditeti i utjecaj na duljinu penisa te stadij tumora važni su čimbenici pri definiranju kirurškog liječenja. Tradicionalni kirurški pristup koji zahtjeva 20mm resekcije u zdravo tkivo danas je promijenjen nakon što je pokazano, a potom i dodatno u brojnim studijama i potvrđeno, da se više od 80% tumora ne širi izvan makroskopskog kirurškog ruba i da se u samo 5% bolesnika tumor širi u više od 5mm od makroskopskog ruba tumora. U malog broja bolesnika u kojih ipak dođe do lokalnog recidiva tumora, on se može dalje kirurški odstraniti bez kompromitiranja dugotrajnog preživljenja bolesnika. Općenito se danas preporuča kirurški rub 3-5 mm, a može se primijeniti i pristup širine kirurškog ruba, ovisno o diferenciranosti tumorskih stanica na prethodno učinjenoj biopsiji: 3mm za G1, 5mm za G2 i 8mm za G3. Mnogi autori paralelno preporučuju i intraoperativnu histološku analizu smrznutih rezova.

„Glans resurfacing” predstavlja zlatni standard u kirurškom liječenju tumora glansa penisa stadija PeIN do T1a koji omogućava očuvanje duljine i funkcije penisa. Zahvat podrazumijeva eksciziju epitela i subepitelnog tkiva glansa uz očuvanje rubova oko vanjskog meatusa uretre i rubova oko korone glansa, te obaveznu duboku biopsiju za isključivanje invazivne bolesti i potvrdu urednih kirurških rubova. Autotransplantat slobodnog kožnog grafta ili bukalne sluznice koristi se za pokrivanje nastalog defekta. Glansektomija se preporuča za tumore stadija Ta do T2 uz primarno zatvaranje ili rekonstrukciju graftom uz formiranje neoglansa. U bolesnika sa suspektnom infiltracijom kavernoznih tijela penisa, u procjeni dubine infiltracije i u planiranju operativnog zahvata vrlo korisna može biti MR penisa. Parcijalna penektomija rezervirana je za tumore koji zahvaćaju i kavernozna tijela ili uretru što zahtjeva ekstenzivniju resekciju. Kod tumora koji se šire u susjedna meka tkiva indicirana je totalna penektomija uz perinealnu uretrostomiju, nerijetko uz prethodnu neoadjuvantnu kemoterapiju.

Pravilan pristup limfnim čvorovima u bolesnika s karcinomom penisa je presudan za preživljenje bolesnika. Površinski i duboki ingvinalni limfni čvorovi su prva regionalna zahvaćena grupa limfnih čvorova, jednostrano ili obostrano. Važno je znati da zdjelične metastaze ne nastaju bez zahvaćanja ingvinalnih limfnih čvorova. Također, nikad nije zabilježeno limfogeno širenje tumora iz preponskih čvorova s jedne strane u kontralateralne zdjelične limfne čvorove. Važno je znati da u bolesnika s klinički neuvećanim limfnim čvorovima, mikrometastaze postoje u 25% slučajeva, što nameće potrebu invazivnom kirurškom „stagingu” limfnih čvorova, danas uz pomoć dinamičke „sentinel” biopsije uz intraoperativnu histološku analizu i u slučaju pozitivnog nalaza uz limfadenektomiju u nastavku biopsije. Rana ingvinalna limfadenektomija u bolesnika s neuvećanim preponskim limfnim čvorovima superiorna je za dugotrajno preživljenje bolesnika u odnosu na kasnu limfadenektomiju nakon nastanka regionalne limfadenopatije. U bolesnika s uvećanim preponskim limfnim čvorovima (cN1/cN2), nakon radiološke evaluacije CT-om, potrebna je limfadenektomija uz intraoperativnu patohistološku evaluaciju zbog procjene ekstenzivnosti limfadenektomije. Uvećani i fiksirani preponski limfni čvorovi cN3 zahtijevaju multimodalno liječenje neoadjuvantnom kemoterapijom te potom limfadenektomiju u slučaju terapijskog odgovora, s dugotrajnim preživljenjem do 50%. Osobito je potrebno naglasiti da širenje tumora van kapsule limfnog čvora i u slučaju da je pozitivan samo jedan limfni čvor predstavlja visok rizik za progresiju bolesti i klasificira se kao pN3 što zahtijeva multimodalno liječenje. Nakon radikalne limfadenektomije, adjuvantna kemoterapija paclitaxelom, cisplatinom i 5-FU poboljšava tumor specifično preživljenje. U bolesnika s metastazama koje zahvaćaju pluća, jetru ili mozak palijativna kemoterapija pruža ograničenu korist u preživljenju.

Preživljenje i prognoza

Ukupno petogodišnje preživljenje za PeIN/pTa iznosi 97%, za pT1 90%, pT2 66%, pT3 55%, a za bolesnike s pozitivnim limfnim čvorovima pN1-N3 46%. U slučaju recidiva tumora u limfne čvorove, tumor specifično preživljenje je ispod 50%. Prognoza bolesnika sa sistemskim metastazama je ekstremno loša.

Literatura

1. Misra S, Chaturvedi A i Misra N. Penile carcinoma: a challenge for the developing world. Lancet Oncol 2004;5:240-7.
2. Chaux A, Neto GJ, Rodríguez IM i sur. Epidemiologic Profile, Sexual History, Pathologic Features, and Human Papillomavirus Status of 103 Patients with Penile Carcinoma. World J Urol 2013;31:861-7.
3. Hrvatski zavod za javno zdravstvo, Registar za rak Republike Hrvatske. Incidencija raka u Hrvatskoj 2017., Bilten 42, Zagreb, 2020.
4. Olesen TB, Sand FL, Rasmussen CL, et al. Prevalence of human papillomavirus DNA and p16INK4a in penile cancer and penile intraepithelial neoplasia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2019;20:145-8.
5. Kirrander P, Sherif A, Friederich B i sur. Swedish National Penile Cancer Register: incidence, tumour characteristics, management and survival. BJU Int 2016;117:287-92.
6. Kidd LC, Chaing S, Chipollini J i sur. Relationship between human papillomavirus and penile cancer—implications for prevention and treatment. Transl Androl Urol 2017;6:791-802.
7. Harder T, WichmannO, Klug SJ i sur. Efficacy, effectiveness and safety of vaccination against human papillomavirus in males: a systematic review. BMC Med 2018;16:110.
8. Cubilla AL, Dillner J, Amin MB, et al. Tumours of the penisWorld Health Organization classification of tumours. ed. 4 Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2016.
9. Lont AP, Kroon BK, Horenblas S i sur. Presence of high-risk human papillomavirus DNA in penile carcinoma predictsfavorable outcome in survival. Int J Cancer 2006;119:1078–81.
10. Heyns CF, Mendoza-Valdés A, Pompeo ACL. Diagnosis and staging of penile cancer. Urology 2010;76:15-23.
11. Johnston MJ , Nigam R. Recent advances in the management of penile cancer[version 1; peer review: 2 approved]. F1000Research 2019;8:558.

12. Agrawal A, Pai D, Ananthakrishnan N i sur. The histological extent of the local spread of carcinoma of the penile and its therapeutic implications. BJU Int 2000;85:299–301.
13. Baumgarten A, Chipollini J, Yan S, et al. Penile sparing surgery for penile cancer: a multicenter international retrospective cohort. J Urol 2018;199:1233–7.
14. Bandieramonte G, Colecchia M, Mariani L i sur. Peniscopically Controlled CO2 Laser Excision for Conservative Treatment of In Situ and T1 Penile Carcinoma: Report on 224 Patients. Eur Urol 2008;54:875-84.
15. Dickstein RJ, Munsell MF, Pagliaro LC i sur. Prognostic factors influencing survival fromregionally advanced squamous cell carcinomaof the penis after preoperative chemotherapy. BJU Int 2016;117:118-25.
16. Necchi A, Pond GR, Raggi D i sur. Clinical optcomes of perioperative chemotherapy in patients with locally advanced penile squamous-cell carcinoma; results of a multicenter analysis. Clin Genitourin Cancer 2017;15:548-55.