Uvod

U svakodnevnom radu za recepturom ljekarnici susreću veliki spektar različitih bolesnika s različitim zdravstvenim stanjima i potrebama. Njih možemo okvirno podijeliti na dvije skupine: bolesnike s lijekovima propisanim na recept te osobe koje imaju potrebu samoliječenja. Lijekovi koji se izdaju na recept mogu biti za akutno ili kronično stanje. Vrlo često se susreću bolesnici koji imaju sve navedene potrebe što predstavlja izazov u ljekarničkoj skrbi budući da se ljekarnik treba, nerijetko tijekom jednog susreta, pozabaviti s lijekovima za akutno stanje, onima koji su propisani kao kronična terapija te adresirati zahtjeve vezane uz samoliječenje.

Prikazan je slučaj iz prakse koji obuhvaća akutnu i kroničnu terapiju te potencijalnu potrebu bolesnika za samoliječenjem s pripadajućim prijedlozima ljekarničke skrbi.

Opis slučaja

Gospodin, 62 godine, preuzima propisanu terapiju u ljekarni.

Rp./

aciklovir 400 mg, 5 x 2 MKB:B02 (Herpes zoster)

ibuprofen 600 mg 2 x 1 pp MKB:B02 (Herpes zoster)

Tablica 1. Strukturirani razgovor prilikom preuzimanja lijekova

Pitanja koja postavlja ljekarnik	Komentar	Odgovor bolesnika	Komentar
Jeste li do sada koristili propisane lijekove?	Provjerava se je li prvi put propisana terapija ili se možda radi o nastavku terapije kako bi se moglo prikladno savjetovati bolesnika.	Navodi da je prvi put. Par dana je osjećao žarenje u tom dijelu na leđima, a onda se jučer pojačalo i uočio je osip.	Savjetovati bolesnika o svrsi propisanih lijekova, načinu primjene, duljini trajanja terapije i drugim specifičnim savjetima za herpes zoster.
ACIKLOVIR
Aciklovir je indiciran za liječenje reinfekcije Varicella zoster virusom (Herpes zoster). Cilj antivirusne terapije je ublažiti bol i skratiti trajanje akutne boli, promovirati brže cijeljenje kožne lezije te prevenirati nastajanje novih lezija. Još uvijek nije sasvim jasno smanjuje li antivirusna terapija incidenciju postherpetičke neuralgije. Kod imunokompetentnih osoba najčešće se uključuje u terapiju u prvih 72 sata od pojave kožne lezije kako bi se postigao najbolji učinak. Ukoliko se pojavljuju nove lezije i nakon 72 sata također se može uključiti u terapiju. Za liječenje herpes zoster infekcije kod imunokompetentnih osoba primjenjuje se doza od 800 mg 5 puta dnevno, svakih 4 sata tijekom dana kada je bolesnik budan. Bolesnik se ne treba buditi tijekom noći kako bi primijenio terapiju. Lijek se primjenjuje neovisno o jelu. Liječenje traje 7 do 10 dana (1, 2).
Koliko je jaka bol koju osjećate? Možete li spavati? Jeste li primijetili da Vam se smanjio apetit?	Ovisno o jačini boli i njenom utjecaju na svakodnevni život prikladni su različiti analgetici.	Navodi da je bol za sada podnošljiva, ali se nada da se neće pogoršavati jer je čuo da ovakve promjene znaju jako boljeti.	Savjetovati bolesnika o primjeni ibuprofena.
IBUPROFEN
Za ublažavanje akutne boli kod herpes zoster infekcije primjenjuju se različiti analgetici. I dok pojedini autori smatraju da acetilsalicilatna kiselina i nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) imaju ograničeni učinak kod akutnog neuritisa (3), drugi pak preporučuju primjenu paracetamola i NSAID-a kao monoterapiju ili u kombinaciji sa slabim opioidima (npr. tramadol), dok se jaka bol, koja narušava san, ublažava jakim opioidima (npr. oksikodon) (1).
Bolujete li od nekih drugih bolesti?	Provjeriti postoji li kontraindikacija za neki od propisanih lijekova ili potreba za prilagodbom doze.	Navodi da godinama već ima šećernu bolest, a da su mu nedavno otkrili glaukom na redovnom pregledu očiju. Osim toga navodi i povremeni gastritis, obično se javlja u proljeće i jesen.	Preosjetljivost na aciklovir je kontraindikacija za njegovu primjenu. Prilagodba doze je potrebna kod oštećenja funkcije bubrega, a potencijalno i kod starije životne dobi. Svakako je uputno savjetovati bolesnike da održavaju dobru hidraciju za vrijeme primjene aciklovira (2).
Uzimate li još neke lijekove?	Provjeriti postoje li klinički značajne interakcije te ih prikladno adresirati.	Navodi da uzima metformin već godinama, odnedavno timolol, a povremeno pantoprazol kojeg trenutno ne primjenjuje.	Aciklovir stupa u relativno mali broj klinički značajnih interakcija i to: stupnja značajnosti X (kladribin, foskarnet) i stupnja značajnosti D (tizanidin) (4).
Preporuka ljekarnika: Uključiti u terapiju vitamine B	Svrha suplementacije vitaminom B je regeneracija zahvaćenog živca i sinergističko djelovanje s NSAID-om.	Bolesnik odgovara da ne bi sada ništa na svoju ruku, radije bi se posavjetovao s liječnikom.
VITAMINI B SKUPINE
U kliničkim studijama je zapažen analgetski učinak vitamina B skupine kod polineuropatija, boli u leđima, osteoartritisa i postherpetičke neuralgije (PHN), primijenjenih kao monoterapija i kao adjuvantna terapija uz NSAID i opioide. Dodatno je uočeno ublažavanje svrbeža što je posebno značajno kod postherpetičke neuralgije. U nekim kliničkim studijama koristili su se svi ili skoro svi vitamini skupine B, a u eksperimentalnim studijama na životinjama, gdje se ispitivao mehanizam analgetskog djelovanja, istaknuli su se B12, B6 i B1. Zbog značajnih razlika u formulacijama i dozama vitamina B koji su se koristili u studijama trenutno nije moguće utvrditi najučinkovitije doze zbog čega su potrebne nove studije koje bi odgovorile na ovo bitno pitanje. U međuvremenu neki autori preglednih članaka predlažu primjenu što viših doza kroz što dulje vrijeme za postizanje boljeg analgetskog djelovanja (5).
Dodatni savjeti: -Kožnu leziju držati pokrivenu ukoliko je to moguće, često prati ruke te izbjegavati kontakt sa imunokompromitiranim osobama, trudnicama i nedonoščadi (1). -U slučaju pogoršanja boli, gubljenja apetita ili nesanice uzrokovane boli javiti se liječniku.	-Prevencija prijenosa virusa. -Potencijalna korekcija analgetske terapije.

Indikacija za primjenu vitamina B skupine

Kroz 15 dana bolesnik preuzima ponovno propisani ibuprofen te navodi da se kožna lezija povukla, ali da još uvijek osjeća bol te se ne može vratiti svakodnevnim navikama.

Jednako tako navodi da mu je i liječnik savjetovao vitamine B skupine pa bi ih sada uključio u terapiju. Budući da se radi o indikaciji za primjenu vitamina B skupine (B1, B6 i B12) kada očekujemo njihov terapijski učinak potrebno je preporučiti što više doze kroz što dulje vrijeme.

Bolesnik sljedećih 3 mjeseca uz redovnu terapiju za kronične bolesti preuzima i ibuprofen kojeg primjenjuje do 3 puta po 600 mg dnevno.

Pri zadnjem preuzimanju navodi da ima dogovoren pregled kod neurologa jer mu uz ovu terapiju bol nije dovoljno ublažena.

Postherpetička neuralgija

Nakon pregleda kod neurologa bolesnik preuzima propisanu terapiju u ljekarni:

Rp./

pregabalin 75 mg, 2x1 B02.2 (postherpetička neuralgija)
tramadol/paracetamol 37,5mg/325mg, 1,1,2 + pp

Postherpetičku neuralgiju (PHN) karakterizira bol trgajućeg i žarećeg karaktera koja ne prolazi više od 4 mjeseca nakon zacjeljivanja kožne lezije uslijed herpes zostera. Bol može biti intermitentna i trajati svega nekoliko sekundi ili može biti kontinuirana. Bol može biti toliko ozbiljna da narušava san, apetit i seksualnu funkciju te na taj način značajno interferira sa svakodnevnim životom. Više od 90% bolesnika ima i alodiniju, bol potaknutu inače bezbolnim stimulansom (6).

Dijagnoza se postavlja izravno ako bolesnik ima bol u istom području na kojem su bile kožne lezije uzrokovane herpes zosterom, a traje duže od 4 mjeseca nakon zacjeljivanja tih lezija.

U terapiji postherpetičke neuralgije primjenjuju se triciklički antidepresivi, konkretno amitriptilin te antiepileptici pregabalin i gabapentin koji su se u kliničkim studijama pokazali učinkovitiji od placeba. Budući da su kontraindikacije za primjenu amitriptilina bolesti srca, epilepsija i glaukom, on nije dobar izbor za ovog bolesnika, a kako bolesnik ima urednu bubrežnu funkciju, pregabalin i gabapentin su prikladan izbor (izbjegavaju se kod bubrežne insuficijencije) (6). Početna doza pregabalina može biti 150 mg na dan, podijeljeno u 2 ili 3 pojedinačne doze. Ovisno o podnošljivosti doza se nakon sljedećih 3 do 7 dana može povećati na 300 mg na dan te nakon još 7 dana na maksimalnu dnevnu dozu od 600 mg na dan. Primjenjuje se neovisno o jelu (7). Budući da navedenim lijekovima treba određeno vrijeme da počnu djelovati, uz njih se propisuju i analgetici, a obično to budu opioidi. Bitno je naglasiti da se opioidi uvode u terapiju s početnom niskom dozom koja se titrira do postizanja olakšanja, a kada osnovni lijekovi počnu djelovati, doza opioidnih analgetika se postupno smanjuje sve do isključenja (6). Postherpetička neuralgija može postati kronično stanje koje zahtijeva kroničnu terapiju, a ukoliko se ipak razriješi nakon određenog vremena, bitno je znati da se pregabalin postepeno ukida iz terapije bar kroz tjedan dana (6, 7). Za lokalnu primjenu pri ublažavanju boli preporučuje se kapsaicin i to kod blage do umjerene lokalizirane boli, iako se pokazalo da se slabije podnosi (6). Lokalna primjena lidokaina može osigurati kratkotrajno olakšanje (6).

Tablica 2. Strukturirani razgovor prilikom preuzimanja lijekova

Pitanja koja postavlja ljekarnik	Komentar	Odgovor bolesnika	Komentar
Ljekarniku je bolesnik već poznat pa mu je jasno da su ovo novopropisani lijekovi. Provjeriti s bolesnikom kakvu je uputu dobio za primjenu lijekova. Hoće li se novi lijek protiv bolova koristiti kao monoterapija ili uz do sad korišteni NSAID, je li bolesnik dobio uputu?	Bolesniku je potrebno objasniti cilj i svrhu propisanih lijekova. Budući da se doza oba propisana lijeka može titrirati ovisno o odgovoru i podnošljivosti, potrebno je provjeriti je li bolesnik dobio specifične upute te se pobrinuti razumije li ih on doista. Jednako tako NSAID i opioidi se mogu koristiti kao monoterapija, a mogu se i kombinirati (6). Međutim, kod neuropatske boli se pokazalo da NSAID nema zadovoljavajuće djelovanje pa su analgetici izbora obično opioidi. Stoga je bitno provjeriti kakve je upute bolesnik dobio i razumije li ih.	Bolesnik navodi kako je dobio upute da nakon 7 dana poveća dozu pregabalina na 2x2 te da tako primjenjuje do sljedeće kontrole koja je za 6 tjedana. Što se tiče doze analgetika, da najprije pokuša s propisanom dozom, a ukoliko bolovi ne budu dovoljno ublaženi, da može povećati dozu do najviše 3x2 propisane tablete. Budući da je primijetio da mu kreću tegobe gastritisa kojeg ima sezonski, dogovor je da se ibuprofen pokuša isključiti iz terapije.	Bolesnik je dobio točne upute i ljekarnik zaključuje da ih doista i razumije. Najveća dozvoljena dnevna doza tramadola je 600 mg, a paracetamola u navedenoj kombinaciji 2600 mg (8). Usmene preporuke koje je bolesnik dobio o povećanju doze kombiniranog analgetika u slučaju potrebe su manje od maksimalnih dnevnih doza.
PREGABALIN
Pregabalin je antiepileptik koji se primjenjuje i za liječenje neuropatske boli. U usporedbi s drugim antiepilepticima ima relativno siguran profil nuspojava pa se tako može očekivati mučnina, suha usta, debljanje, periferni edemi, vrtoglavica, sedacija i dr. U praksi se najčešće susreće sedacija, a budući da bolesnik od komorbiditeta ima šećernu bolest, bitno je pratiti tjelesnu težinu. Primjenjuje se neovisno o jelu. Bolesniku je potrebno naglasiti da je potrebno vrijeme da bi pregabalin počeo djelovati kako bi se izbjeglo da bolesnik odluči sam ukinuti lijek jer ne osjeća njegov učinak, što se zna susresti u praksi. Ukoliko pak dođe do potrebe ukidanja lijeka, bitno je napomenuti da se isti postepeno isključuje iz terapije kroz bar tjedan dana (6, 7).
TRAMADOL
Tramadol je slabi opioid koji se u ovom slučaju koristi kako bi ublažio bol dok se čeka početak djelovanja pregabalina. Cilj je da se tramadol isključi iz terapije kada pregabalin počne djelovati što će se svakako evaluirati na prvoj kontroli (6). Vjerojatno najčešća nuspojava tramadola kojom se ljekarnici bave u praksi je zatvor pa je bitno educirati bolesnika o prevenciji istoga. Bitno je bolesnika uputiti da se javi liječniku ukoliko tramadol ne bude dovoljno ublažavao bol jer postoje jači opioidi koji se onda mogu propisati. Jedna od mogućnosti svakako je kombinacija oksikodon/nalokson. Osim što je oksikodon jači opioid od tramadola, njegova kombinacija s naloksonom prevenira pojavu zatvora. Nalokson djeluje lokalno u crijevima kao antagonist opioidnih receptora te na taj način spriječava djelovanje oksikodona u crijevima (9). Budući da i pregabalin i tramadol mogu imati sedirajuće djelovanje, bitno je upozoriti bolesnika na oprez prilikom upravljanja motornim vozilima.

Korisno je na kraju savjetovanja ili procesa izdavanja lijekova ponoviti najbitnije napomene za bolesnika.

Posebnosti suplementacije vitaminima B skupine

Vitamini B skupine imaju vitalnu ulogu u održavanju zdravlja, a čine ju različite kemijske supstance koje imaju različite uloge u različitim fiziološkim procesima. Potrebe organizma obično ispunjava zdrava i izbalansirana prehrana, a suplementiraju se kada se prehranom ne mogu zadovoljiti potrebe organizma. Kada se uoči i dijagnosticira manjak nekog od vitamina B skupine, postoji vjerojatnost da su i drugi vitamini iste skupine u nedostatku (10), budući da sudjeluju u brojim fiziološkim procesima koji su ovisni jedni o drugima. Zato se često primjenjuju kao dodaci prehrani koji sadrže većinu ili sve vitamine B skupine. Ipak, kada se radi o jasnim deficitima pojedinog vitamina B skupine i kada očekujemo njegovo terapijsko djelovanje, isti se ciljano suplementira.

Vitamin B6 – piridoksin

Klinički dokazi pokazuju da vitamin B6 (piridoksin) može ublažiti mučninu, ima dobar sigurnosni profil s minimalno nuspojava i lako je dostupan. Generalno je inicijalna terapija za ublažavanje mučnine u trudnoći. Preporučena doza je 10 ─ 25 mg svakih 6 ─ 8 h, a maksimalna terapijska doza je 200 mg dnevno kod trudnica (11).

Vitamin B9 – folna kiselina

Trenutno na tržištu postoje dva oblika folne kiseline: 5-metiltetrahidrofolna kiselina (5-MTHF) i klasična folna kiselina. Folna se kiselina u organizmu metabolizira u nekoliko koraka do 5-metiltetrahidrofolne kiseline, aktivnog oblika koji sudjeluje u različitim fiziološkim procesima prenoseći C1 jedinicu. U ovom procesu sudjeluju različiti enzimi od kojih su se za enzim metilen tetrahidrofolat reduktazu (MTHFR) utvrdili polimorfizmi gena. Konkretno polimorfizam C776T za MTHFR je relevantan kod ljudi za funkcijski manjak folne kiseline. Bitno je znati da su osobe koje imaju homozigotni tip pod većim rizikom za manjak folne kiseline iz razloga što ju, pojednostavljeno rečeno, povećano troše. Takve osobe mogu normalno iskorištavati folnu kiselinu iz hrane, a ukoliko se utvrdi njen manjak, potrebno je povećati unos namirnica koje su bogat izvor folne kiseline (npr. zeleno lisnato povrće). Ukoliko to nije moguće, folna se kiselina može suplementirati. Kod ovih osoba optimalno je odabrati suplement koji sadrži 5-MTHF oblik, kako bi se izbjegao metabolički put koji uključuje promijenjeni enzim. Ovakav oblik folne kiselina ima bolju bioraspoloživost od klasičnog oblika što je bitno npr. kod osoba koje boluju od upalnih bolesti crijeva te kod osoba koje primjenjuju neki od lijekova koji utječe na smanjenje razine folne kiseline (npr. metotreksat). Generalno kod svih drugih osoba u populaciji klasični oblik folne kiseline je sasvim korektan odabir. Preporučeni dnevni unos za odrasle osobe iznosi 400 µg dok je povećana potreba u trudnoći pa iznosi 600 µg i dojenju 500 µg. Uvriježeno je mišljenje da su vitamini topivi u vodi sigurni u smislu predoziranja, međutim maksimalna dnevna doza koja se tolerira za folnu kiselinu iznosi 1000 µg za odrasle osobe, što je samo 2,5 puta više od njene RDA (12). Dodatno, neka istraživanja su pokazala da je moguć manji kognitivni score kod djece između 4 i 5 godina ako se u trudnoći koristi doza folne kiseline preko 1 mg dnevno (13 ─ 15).

Vitamin B12

Do manjka vitamina B12 može doći zbog smanjenog unosa ili narušene apsorpcije. Vegani te u manjoj mjeri vegetarijanci su pod povećanim rizikom od manjka vitamina B12 iz razloga što je najveći izvor vitamina B12 meso, a u manjoj mjeri jaja i mliječni proizvodi. Poznato je da se vitamin B12 apsorbira pomoću intrinzičnog fakora u želucu pa osobe, koje imaju različite bolesti vezane za probavni sustav kao što su gastritis, dispepsija, upalne bolesti crijeva ili imaju odstranjen želudac, imaju narušenu apsorpciju vitamina B12. Kronična primjena nekih lijekova kao što su metformin, inhibitori protonske pumpe i blokatori H2 receptora jednako tako može narušiti apsorpciju vitamina B12, što ne znači da će uvijek postojati manjak vitamina B12, ali ga je uputno provjeriti. Bitno je znati odabrati prikladnu dozu vitamina B12 ovisno o mehanizmu nastanka deficita. Ukoliko se radi o smanjenom unosu, kao npr. kod vegana, bit će dovoljno suplementirati vitamin B12 u manjim dozama (2,5 ─ 10  µg) koje se nalaze npr. u pripravcima sa svim vitaminima B skupine. Ukoliko se pak radi o narušenoj apsorpciji npr. kod osoba s odstranjenim želucem, jasno je da se vitamin B12 neće moći apsorbirati putem intrinzičnog faktora. Drugi način apsorbiranja vitamina B12 iz probavnog sustava je putem pasivne difuzije kada se apsorbira oko 1% primijenjene doze, stoga će biti potrebne veće doze npr. 500 µg kako bi se unijela dovoljna količina. Vitamin B12 u lijekovima i dodacima prehrani dolazi u nekoliko različitih kemijskih oblika (cijanokobalamin, metilkobalamin, adenozil kobalamin). Bitno je znati da se cijanokobalamin u organizmu metabolizira kroz tri koraka kako bi nastao metilkobalamin koji je kao takav spreman za upotrebu u različitim fiziološkim procesima. Za razliku od folne kiseline kod koje je pokazano da polimorfizam gena za enzim MTHFR utječu na optimalan odabir suplemenata, do sada nije pokazan utjecaj polimorfizma gena za enzime koji sudjeluju u metabolizmu vitamina B12 na odabir suplemenata B12, što bi značilo da će sve osobe jednako iskoristiti bilo koji kemijski oblik vitamina B12. Sublingvalni oblici dodataka prehrani obično sadrže metilkobalamin pa se kao njihova prednost ističe brža dostava aktivnog oblika vitamina B12 za razliku od peroralnog oblika koji obično sadrži cijanokobalamin, međutim dugoročno to ne donosi značajan benefit u odnosu na peroralni oblik (16).

Zaključak

Svrha primjene vitamina B skupine kod neuralgija jest njihovo regenerirajuće i analgetsko djelovanje potkrijepljeno kliničkim studijama. Činjenica je da se zbog različitosti dizajna studija ne može zaključiti koja bi bila njihova optimalna doza, stoga je u ovom trenutku teško napraviti jednoznačnu preporuku. Vitamine B skupine na tržištu možemo pronaći registrirane kao lijek i kao dodatak prehrani, a ljekarnik svojim znanjem i savjetom može usmjeriti njihovu primjenu za postizanje najboljeg učinka na dobrobit bolesnika.

Literatura

1. Albrecht MA. Treatment of herpes zoster in the immunocompetent host. U: UpToDate, Hirsch MS(Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2018.pristupljeno 4.5.2020.
2. HALMED, Sažetak opisa svojstava lijekova – Herplexim 400mg filmom obložene tablete, pristupljeno 4.5.2020.
3. Kenneth MK. Herspe zoster. U:Merck manual professional(database online). Whitehouse Station, N.J.:Merck Sharp & Dohme Corp.; 2019. pristupljeno 1.5.2020.
4. Lexicomp, http://online.lexi.com/lco/action/interact - pristupljeno 4.5.2020.
5. Martins Gazoni F., Malezan WR., Santos FC.; B complex vitamins for analgesic therapy. Rev Dor. 2016.17(1):52-6.
6. Ortega E. Postherpetic neuralgia. U: UpToDate, Shefner JM,(Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2020.pristupljeno 4.5.2020.
7. HALMED, Sažetak opisa svojstava lijekova – Pregabalin Pliva 75mg tvrde kapsule - pristupljeno 4.5.2020.
8. HALMED, Sažetak opisa svojstava lijekova – Zotramid 37,5mg/325mg filmom obložene tablete, pristupljeno 4.5.2020.
9. HALMED, Sažetak opisa svojstava lijekova – Oksikodon/nalokson Pliva 10mg/5mg tablete s produljenim oslobađanjem, pristupljeno 4.5.2020.
10. Schellack G., Harirari P., Schellack N.; B-complex vitamin deficiency and supplementation. S Afr Pharm J 2015;82(4):28-33.
11. Smith JA., Fox KA., Clark S.; Nausea and vomiting of pregnancy: Treatment and outcome. U: UpToDate, Lockwood CJ(Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2020.pristupljeno 4.8.2019.
12. Marković S. Folna kiselina, online tečaj. www.plantagea.hr – pristupljeno 05.05.2020.
13. Valera-Gran D i sur.; Effect of maternal high dosages of folic acid supplements on neurocognitive development in children at 4-5 y of age: the prospective birth cohort Infancia y Medio Ambiente (INMA) study. Am J Clin Nutr. 2017;106(3):878-887.
14. Viswanathan M i sur.; Folic Acid Supplementation for the Prevention of Neural Tube Defects: An Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2017, 10;317(2):190-203.
15. Dolin CD, Deierlein AL, Evans MI.; Folic Acid Supplementation to Prevent Recurrent Neural Tube Defects: 4 Milligrams Is Too Much. Fetal Diagn Ther. 2018;44(3):161-165.
16. Marković S. Vitamin B12, online tečaj. www.plantagea.hr – pristupljeno 01.05.2020.