Uvod

Mikrobiom, odnosno skup mikroorganizama u određenom okruženju, danas se promatra kao zaseban „organ“ koji je odgovoran za homeostazu brojnih organskih sustava čovjeka – kože, usne šupljine, farinksa i respiratornog sustava, želuca i crijeva te urogenitalnog trakta (1).

Današnja istraživanja usmjerena su na definiranje uloge i uzročno-posljedične veze između mikrobiote i patogeneze niza bolesti, uključujući i psihičke poremećaje.

Učinak lijekova iz raznih anatomsko- terapijsko-kemijskih klasifikacija (ATK skupina), ne samo antibiotika, na mikrobiom čovjeka te uloga mikrobiote na terapijski odgovor također su predmet novih koncepta u razvoju (2).

Prvi korak u odabiru probiotika je poznavanje njegove nomenklature, odnosno roda, vrste i soja te razine dokaza o djelotvornosti. Specifično djelovanje probiotika vezano je uz oznaku soja. Bakterijski soj obilježava se dodatnim oznakama pored naziva roda i vrste (Lactobacillus reuteri DSM 17938 – oznaka soja). Dodatne oznake uz naziv kvasca Saccharomyces boulardii, primjerice Saccharomyces boulardii MTCC 5375,ne predstavljaju oznaku soja kao što je slučaj kod probiotičkih bakterijskih sojeva, već označavaju laboratoriji ili mikrobiološke banke u kojoj je pohranjen.

Najčešće zdravstvene tegobe u kojima se probiotici danas primjenjuju odnose se na gastrointestinalni sustav, gdje probiotici svoje povoljne učinke očituju kroz brojne mehanizme: održavanjem crijevne barijere, produkcijom bakteriocina, vodikovog peroksida i snižavanjem pH vrijednosti u borbi protiv patogena, kompeticijom za hranjiva i adhezivna mjesta, produkcijom nutritivnih i metaboličkih čimbenika, te imunomodulatornim djelovanjem i modulacijom upalnog odgovora. 

Primjena probiotika

Vodič za primjenu probiotika orijentirati će se na opravdanost primjene probiotika prema smjernicama Svjetske gastroenterološke organizacije (World Gastroenterology Organisation, WGO), kod bolesti gastrointestinalnog sustava u odraslih osoba, a s kojima se ljekarnik najčešće susreće. Učinkovitost pojedinih sojeva prema indikacijama bit će prikazana sukladno razinama dokaza prema oksfordskom Centru za medicinu temeljenu na dokazima, pri čemu:

• rezultati sustavnih pregleda randomiziranih istraživanja (tzv. meta-analiza) predstavljaju razinu dokaza 1;
• rezultati randomiziranog istraživanja ili opservacijske studije od osobitog značaja predstavljaju razinu dokaza 2; te
• rezultati na temelju nerandomiziranih kontrolnih kohortnih studija, predstavljaju razinu dokaza 3.³

Treba napomenuti da rezultati sustavnih pregleda su od većeg značaja nego pojedinačne studije.

Kontraindikacije za primjenu probiotika su: imunokompromitirani bolesnici (transplatacija, uporaba imunosupresiva, AIDS, karcinom, kemoterapija), dijagnoza pankreatitisa i postavljenicentralni venski kateter,

Indikacije za primjenu probiotika

Dijareja

Dijareja predstavlja vodeću indikaciju za primjenu probiotika kod pacijenata svih dobnih skupina, zbog pozitivnog učinka na smanjenje rizika od kolonizacije patogena, smanjenje intenziteta simptoma i trajanja dijareje. Prilikom savjetovanja pacijenata o načinima samoliječenja, potrebno je ispitati prisutnost alarmantnih simptoma poput krvi i sluzi u stolici, zeleno obojene stolice, jake abdominalne boli, dehidracije i dijareje koja je nastupila nakon putovanja u tropske krajeve. U navedenim slučajevima potrebno je pacijenta uputiti liječniku.

Primjena antibiotika povezana je s rizikom razvoja postantimikrobne dijareje (PAD) koja može biti posljedica direktnog učinka antibiotika na crijevo stimulacijom motiliteta crijeva (npr. klavulonat) ili agonističkim djelovanjem na receptore za motilin (npr. eritromicin), te promjenom crijevne mikrobiote smanjujući pritom populaciju bakterija i/ili prerastanjem patogena (C.difficile, Candidaspp, C.perfingens, S.aureus, Klebsiellaoxytoca). Antibiotici kao česti uzročnici PAD-a su fluorokinoloni, klindamicin, cefalosporini i penicilini. Ukoliko dođe do prerastanja patogena nastupa crijevna infekcija i sekretorna dijareja stoga je prilikom primjene antibiotika potrebno obratiti pažnju na rizik za razvoj pseudomembranoznog kolitisa.

Pseudomembranozni kolitis odnosno dijareja kao posljedica djelovanja toksina Clostridium difficile često perzistira i nakon prekida dotadašnje antimikrobne terapije. Glavni uzročnik je promjena mikrobiote uslijed primjene antibiotika (najčešće cefalosporina - osobito 3. generacije, penicilina - osobito ampicilina i amoksicilina te klindamicina i fluorokinolona), a može nastupiti već prvi dan terapije ili pak do dva mjeseca kasnije. Dijareja može biti blažeg oblika uz učestale vodene stolice ili poluformirane, a česti su grčevi ili bol u trbuhu dok su mučnina i povraćanje rijetki. Rizični čimbenici su starija životna dob, teške kronične bolesti, dugotrajan boravak u bolnici i boravak u ustanovama za starije osobe. Liječi se metronidazolom ili vankomicinom (4), a recentno i postupkom fekalne transplantacije.

Tablica 1. WGO smjernice: akutna dijareja, postantimikrobna dijareja (PAD) i prevencija Clostridium difficile dijareje (CDD) ³

Simptom/ Razlog primjene	Soj	Koncentracija/ primjena	Razina dokaza
AKUTNA DIJAREJA	Lactobacillus paracasei  B 21060 ili L. rhamnosus GG	109 CFU, 2 x dnevno	3
	Saccharomyces boulardii CNCM I-745, vrste S. cerevisiae	5x109 CFU ili 250 mg 2 x dnevno	2
PAD*                     PAD*	Lactobacillu srhamnosus GG	1010 CFU, 2 x dnevno	1
	Saccharomyces boulardii CNCM I-745	5x109 CFU ili 250 mg 2 x dnevno	1
	Lactobacillus acidophilus CL1285   i L. casei (Bio-K+ CL1285)	≥ 1010 CFU dnevno	1
	Jogurt sa Lactobacillus casei DN114, L. bulgaricus i Streptococcus thermophilus	≥ 1010 CFU dnevno	1
	Bifidobacteriumbifidum W23, B. lactis W18, B. longum W51, EnterococcusfaeciumW54, Lactobacillusacidophilus W37 iW55, L. paracasei W72, L. plantarum W62, L. rhamnosus W71i     L. salivarius W24	109 CFU/g – 5 g 2 x dnevno	2
	Lactobacillusacidophilus NCFM, L. paracasei Lpc-37, Bifidobacteriumlactis Bi-07, B. Lactis Bl-04	1.7 x1010 CFU	2
	Lactobacillusreuteri DSM17938	1 × 108 CFU, 2 x dnevno	3
CDD**	Lactobacillusacidophilus CL1285 i      L. casei LBC80R	5 × 10 10CFU dnevno i                        4–10 × 1010 CFU dnevno	2
	Jogurt sa Lactobacilluscasei DN114, L. bulgaricus i Streptococcusthermophilus	107–108 CFU  2 x dnevno	2
	Saccharomyces boulardii CNCM I-745	5x109 CFU ili  250 mg 2 x dnevno	3
	Lactobacillus rhamnosus HN001 + L. acidophilus NCFM	10 9CFU 1 x dnevno	3

* PAD – Postantimikroba dijareja

**CDD–Clostridium difficile dijareja

Žgaravica, dispepsija, GERB, gastritis, ulkusna bolest

Trenutno nema smjernica za primjenu probiotika u ovim indikacijama. Na temelju zaključaka sustavnih pregleda dosadašnjih istraživanja, uslijed dugotrajne primjene inhibitora protonske pumpe (IPP) uočen je povećan rizik za razvoj Clostridium difficile dijareje (CDD) (5). Točan mehanizam nije poznat, pretpostavlja se da je riječ o boljem preživljanju i razmnožavanju C. difficile spora uslijed povećavanja pH vrijednosti. Stupanj rizika za razvoj CDD-a u odnosu na dozu i trajanje terapije IPP-om nije poznat, ali istovremena primjena antimikrobne terapije predstavlja dodatan rizik.

Dugotrajna primjena IPP-a povezuje se i s rizikom za razvoj disbioze i prekomjernog rasta bakterija u tankom crijevu (Small Intestinal Bacterial Overgrowth, SIBO) (6, 7).

Trenutno nema smjernica o primjeni probiotika uslijed dugotrajne terapije IPP-a, ali je uočeno pozitivno djelovanje S. boulardii i Lactobacilla u balansiranju mikrobiote uslijed dugotrajne primjene IPP-a stoga su potrebna dodatna istraživanja u rasvjetljavanju detalja ove veze.

Dugotrajna primjena IPP-a povezuje se i s rizikom za razvoj disbioze i prekomjernog rasta bakterija u tankom crijevu (Small Intestinal Bacterial Overgrowth, SIBO) (6, 7).

*Trenutno nema smjernica o primjeni probiotika uslijed dugotrajne terapije IPP-a, ali je uočeno pozitivno djelovanje S. boulardii i Lactobacilla u balansiranju mikrobiote uslijed dugotrajne primjene IPP-a stoga su potrebna dodatna istraživanja u rasvjetljavanju detalja ove veze.

 

Helicobacter pylori

Svjetska zdravstvena organizacija ubraja H. pylori u karcinogen prvog reda, s obzirom na izravan učinak na razvoj ulkusa želuca i duodenuma, atrofičnog gastritisa, adenokarcinoma želuca te MALT limfoma. Osobit izazov u liječenju H. pylori infekcije je postizanje suradljivosti bolesnika radi primjene antimikrobne terapije, te prevencija i liječenje nuspojava. Prema zaključcima sastanka Europske grupe za istraživanje Helicobacter pylori infekcije (European Helicobacter Pylori Study Group), održane u Maastrichtu, probiotici i prebiotici mogu biti korisni u smanjenju nuspojava lijekova u eradikaciji H.pylori (8). K tomu, meta-analize ukazuju na pozitivne učinke kombinirane primjene antimikrobne terapije i pojedinih probiotičkih sojeva u povećanju stope eradikacije, ali nema dokaza da je samostalna primjena probiotika bez antimikrobne terapije učinkovita u liječenju (8).

Tablica 2. WGO smjernice: smanjenje nuspojava antimikrobne terapije u eradikaciji H.pylori.³

Simptom/Razlog primjene	Soj	Koncentracija/ primjena	Razina dokaza
H.pylori	Lactobacillusreuteri DSM17938	1 × 108 , 3x dnevno	2
	Saccharomyces boulardii CNCM I-745	5x10⁹ CFU ili 250 mg 2x dnevno	1
	Bifidobacterium animalis subsp. lactis (DSM15954), Lactobacillus rhamnosus GG	108–1010 živih bakterija 2x dnevno	2
	Lactobacillus rhamnosus GG	6 × 10⁹ , 2x dnevno	2
	Lactobacillus acidophilus, Streptococcus faecalis, Bacillus subtilis	5 × 106, 2.5 × 106, 5 × 103	3
	Kombinacija Lactobacillus acidophilus, L. bulgaricus, Bifidobacterium bifidum, Streptococcus thermophilus i Galaktooligosaharida	5 × 108 + 1 × 109, živih stanica 2  x dnevno	2
	Bacillus clausii	2 × 109 spore, 3x dnevno	2
	Lactobacillus reuteri DSM 17938 i L. reuteri ATCC 6475	1 × 108 CFU svake vrste,2x dnevno	2

Konstipacija

Konstipacija je jedna od najčešćih zdravstvenih tegoba svih dobnih skupina. Promjena motiliteta crijeva može biti rezultat utjecaja faktoraimunološkog, enteričkog i centralnog živčanog sustava ili promijenjene gastrointestinalne mikrobiote i fermentacije (9).U većini slučajeva nije riječ o organskom uzroku, već o funkcijskoj konstipaciji.

Iako uzroci funkcijske konstipacije nisu u potpunosti poznati, promjena u sastavu mikrobiote jedan je od mogućih patofizioloških mehanizama, a pojedina istraživanja ukazuju da su kod osoba sa konstipacijom rodovi Bifidobacterium i Lactobacillus prisutni u manjoj količini (10.

Nije poznato uzrokuje li konstipacija promjenu mikrobiote ili je konstipacija njezina posljedica te su potrebna dodatna istraživanja u definiranju uzročno-posljedične veze. Trenutna saznanja ukazuju da probiotici mogu ubrzati vrijeme prolaska kroz crijevo smanjujući proliferaciju metan producirajućih bakterija i poboljšanjem motiliteta crijeva snižavanjem pH vrijednosti u lumenu crijeva kao rezultat stvaranja kratko lančanih masnih kiselina.

Tablica 3. WGO smjernice: funkcijska konstipacija.³

Simptom/Razlog primjene	Soj	Koncentracija/ Primjena	Razina dokaza
FUNKCIJSKA KONSTIPACIJA	Lactobacillus reuteri DSM 17938	1 × 108 CFU                                    2x dnevno	3
	Fruktooligosaharidi (FOS) i Lactobacillus paracasei (Lpc37), L. rhamnosus (HN001), L. acidophilus (NCFM) iBifidobacterium lactis (HN019)	6 g (FOS) + 108–109 CFU, 1x dnevno	3
	Bifidobacterium bifidum (KCTC 12199BP), B. lactis(KCTC 11904BP), B. longum (KCTC 12200BP), Lactobacillus acidophilus (KCTC 11906BP), L. rhamnosus (KCTC 12202BP) i Streptococcusthermophilus (KCTC 11870BP)	2.5 × 108 živih stanica, 1x dnevno	3

Flatulencija i nadutost

Prilikom odabira pripravaka za samoliječenje flatulencije i nadutosti potrebno je isključiti prisutnost alarmantnih simptoma (abdominalna bol koja budi iz sna, iznimno tvrd i napet trbuh, gubitak na težini, povraćanje, groznica, steatorea, krv u stolici i jaka dijareja) te ispitati trajanje simptoma, prehrambene i životne navike, vrijeme nastanka simptoma i primjenu lijekova. Nadutost mogu izazvati i konstipacija, malapsorpcija, upalne bolesti crijeva, psihičke bolesti, infekcije te poremećaji u radu štitnjače.

Prema smjernicama CASI Priručnika za samoliječenje, ukoliko simptomi nastupaju sat-dva ili više nakon jela mogući uzrok je u području crijeva te se pacijentu može preporučiti probiotik (11).

Tablica 4. Probiotici za koje postoje dokazi smanjenja flatulencije u indikacijama osim IBS-a 

Simptom/Razlog primjene	Soj
FLATULENCIJA	B. animalissubsp. lactis DN-173 010
	B. animalissubsp. lactis HN019
	B. longumsubsp. infantis 35624
	L. reuteri DSM17938

(prilagođeno prema referenci br.12)

Primjer iz prakse

Liječenje želučanih tegoba ubraja se u najčešće ljekarničke intervencije. Osim pridržavanja smjernica o samoliječenju, ljekarnička uloga očituje se u prepoznavanju alarmantnih simptoma posebice kod osoba s povećanim rizikom od razvoja komplikacija. Proaktivan pristup ljekarnika iznimno je značajan za sigurnost pacijenta i odgovorno samoliječenje, posebice kod isključivanja simptoma i situacija koje zahtijevaju liječničku intervenciju. Uočavanju i sprječavanju interakcija i ublažavanju nuspojava te postizanje adherencije pacijenata značajno doprinose postizanju terapijskih ciljeva.

Opis slučaja

Gospođa u dobi od 47. godina dolazi u ljekarnu preuzeti svoju terapiju – lamotrigin 25mg 1,0,1 tbl (MKB: G40) i željezo (III) hidroksi polimaltozat 100mg 0,1,0 tbl (MKB: D50). Dodatno je htjela kupiti sodu bikarbonu i neki probiotik, jer nekoliko mjeseci osjeća nelagodu i nadutost u probavnom sustavu. Žali se na težinu nakon obroka i žgaravicu pa joj soda bikarbona brzo pomogne, a koristi je par puta tjedno. O probavnim tegobama nije razgovarala s liječnikom. Ponekad kupi i pantoprazol, koristi ga po nekoliko dana, jer misli da ga ne smije često koristiti. U Uputi o lijeku željezo (III)  hidroksi polimaltozat čitala je da loša probava i bol u trbuhu mogu biti njegove nuspojave, a lijek uzima više od godinu dana.

Da li bi joj preporučili samoliječenje želučanih tegoba i koji bezreceptni lijek bi odabrali? Da li bi joj preporučili određeni probiotik i koji? Smatrate li da su njezine probavne tegobe povezane s primjenom željezo (III) hidroksi polimaltozata?

Nastavak opisa:

Gospođa je upućena liječniku obiteljske medicine, nakon čega je otkrivena aktivna infekcija H. pylori s nalazom antigena u stolici.

Propisana terapija:

klaritromicin 500 mg – 1,0,1 / 14 dana

amoksicilin 1000 mg – 1,0,1 /  14 dana

pantoprazol 40 mg – 1,0,1 / 14 dana, potom 1,0,0

bizmut oksid 120 mg – 2,0,2 / 14 dana

Ljekarnička uloga:

• Objasniti raspored uzimanja, djelovanje i način primjene lijekova 
• Upozoriti osobu na najčešće nuspojave i moguće intervencije
• Savjetovati primjenu probiotika za smanjenje nuspojava antibiotika i postizanje bolje eradikacije
• Educirati pacijenticu o karakteristikama H. pylori infekcije
• Potaknuti i osigurati adherenciju - pored navedenih koraka, primjena mobilne aplikacije koja podsjeća osobu na primjenu sljedeće doze može biti od značajne pomoći, posebice uslijed četverostruke terapije
• Uputiti pacijenticu u prehrambene smjernice
• Savjetovati da se ponovi test antigena u stolici u svrhu potvrde uspjeha liječenja - mjesec dana od završetka primjene antibiotika i dva tjedna od primjene IPP-a kako ne bi nastupili lažno negativni nalazi

Zaključak

Sve je veći broj dokaza koji govore u prilog opravdanoj primjeni probiotika kod pojedinih zdravstvenih tegoba. Osim u slučaju postojanja kontraindikacija, probiotici se mogu koristiti u svrhu ostvarivanju pozitivnih učinaka na zdravlje bolesnika.

Prilikom savjetovanja bolesnika o načinima samoliječenja i primjeni probiotika, potrebno je isključiti postojanje kontraindikacija, potom prikupiti važne podatke za prepoznavanje pojedinih simptoma i utvrditi da li je primjena određenog probiotika u pojedinom stanju opravdana odnosno koja je razina dokaza o njegovoj djelotvornosti.

Literatura

1. Vranešić Bender D. Suvremene spoznaje o općoj i kliničkoj primjeni probiotika. Pliva Hrvatska d.o.o. 2017.
2. Le Bastard Q, Al-Ghalith GA, Grégoire M i sur. Systematic review: human gut dysbiosis induced by non-antibiotic prescription medications. Aliment Pharmacol Ther 2018;47:332−45
3. www.worldgastroenterology.org – WGO Global Guidelines. Probiotics and Prebiotics, 2017; pristup 10.srpnja 2018.
4. http://www.msd-prirucnici.placebo.hr/msd-prirucnik/infektologija/anaerobne-bakterije/proljev-koji-uzrokuje-clostridium-difficile; pristup 10.srpnja 2018
5. Janarthanan S, Ditah I, Adler DG, Ehrinpreis MN. Clostridium difficile-Associated Diarrhea and Proton Pump Inhibitor Therapy: A Meta-Analysis. Am J Gastroenterol 2012;107:1001−10.
6. Lo WK, Chan WW.; Proton pump inhibitor use and the risk of small intestinal bacterial overgrowth: a meta-analysis.. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:483−90.
7. Andrew C. Dukowicz, Brian E. Lacy, Gary M. Levine. Small Intestinal Bacterial Overgrowth - A Comprehensive Review. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2007; 3(2): 112–22.
8. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA on behalf of the European Helicobacter and Microbiota Study Group and Consensus panel, et al. Management of Helicobacter pylori infection—the Maastricht V/Florence Consensus Report Gut 2017;66:6−30.
9. Dimidi E, Christodoulides S, Scott SM, Whelan K. Mechanisms of Action of Probiotics and the Gastrointestinal Microbiota on Gut Motility and Constipation. Adv Nutr 2017;8:484−94.
10. Khalif IL, Quigley EM, Konovitch EA, Maximova ID. Alterationsin the colonic flora and intestina lpermeability and evidence of immune activation in chronic constipation. Dig Liver Dis 2005;37:838−49.
11. CASI. Priručnik za samoliječenje, HUPBR; Zagreb 2017
12. Hungin AP, Mulligan C, Pot B i sur. Systemati creview: probiotics in the management of lower gastrointestinal symptoms in clinical practice – an evidence-based internationalguide. Aliment Pharmacol Ther 2013;38:864−86.