Uvod

Bolesnik je obično blijed, osjeća slabost i umor, kratkoću daha i ne tolerira fizički napor. Uz palpitacije može osjećati i pulsirajuću glavobolju, slabost prilikom naglog ustajanja te bolesnici nerijetko i kolabiraju.

Anemija ili slabokrvnost je stanje uzrokovano smanjenim volumenom cirkulirajućih crvenih krvnih stanica odnosno smanjenom koncentracijom hemoglobina, proteina koji je ključan za prijenos kisika unutar crvenih krvnih stanica (1). Simptomi i znakovi anemije ovise o stupnju i trajanju anemije. Bolesnik je obično blijed, osjeća slabost i umor, kratkoću daha i ne tolerira fizički napor. Uz palpitacije može osjećati i pulsirajuću glavobolju, slabost prilikom naglog ustajanja te bolesnici nerijetko i kolabiraju. Zbog smanjene oksiformnosti krvi tijelo mora aktivirati kompenzacijske mehanizme da bi održalo adekvatnu dostavu kisika tkivima. Isprva dolazi do metaboličkih promjena i smanjenja afiniteta hemoglobina za kisik čime se povećava otpuštanje kisika u tkivima. Zatim dolazi do ubrzanog rada srca i periferne vazodilatacije čime se većim protokom krvi kroz tkiva nadoknađuje smanjena koncentracija hemoglobina. Zbog hipoksije i pojačanog naprezanja srca može doći do pojave ili pogoršanja od ranije prisutnog srčanog popuštanja uz pojavu perifernih otoka i intenziviranja zaduhe, odnosno pogoršanja anginoznih tegoba i razvoja infarkta miokarda.

Uzroci anemije mogu ležati u smanjenoj proizvodnji, prebrzom uništavanju ili gubitku crvenih krvnih stanica krvarenjem. Za uspješno liječenje potrebno je identificirati uzrok, odnosno bolest koja je dovela do pojave anemije, jer je pojava anemije često samo znak puno težih bolesti. 

Definicija i podjela anemija

Anemija definirana kao snižena razina hemoglobina nastupa kad koncentracija hemoglobina padne ispod oko 135 g/L u muškaraca, odnosno oko 120 g/L u žena (granične vrijednosti su okvirne, normalan raspon vrijednosti hemoglobina ovisi još i o dobi, etničnoj pripadnosti, nadmorskoj visini na kojoj bolesnik živi, da li bolesnik puši itd.).

U identificiranju uzroka anemije pomažu nam različiti eritrocitni indeksi pomoću kojih anemiju svrstavamo u kategorije mikrocitnih (snižen prosječni volumen eritrocita – MCV), normocitnih (MCV u referentnom rasponu) i makrocitnih (povišen MCV), odnosno hipokromnih (snižen prosječni hemoglobin u eritrocitu – MCH i snižena prosječna koncentracija hemoglobina u eritrocitu - MCHC) i normokromnih (MCH i MCHC u referentnom rasponu). MCH i MCHC obično prate promjene u MCV-u. Širina distribucije volumena eritrocita - RDW je indeks koji govori za varijabilnost u volumenu eritrocita i kad je povišen predstavlja prisutnost anizocitoze, odnosne eritrocita nejednake veličine što također pomaže u identificiranju uzroka anemije, ali može biti i odraz upalnih zbivanja u tijelu i bez prisustva anemije te je povišenje ovog parametra u posljednje vrijeme prepoznato kao vrlo koristan prediktor mortaliteta u cijelom nizu bolesti(2).

Ključni su detaljna anamneza i klinički pregled, a ostali parametri kao što su kompletna krvna slika (diferencijalna krvna slika, broj trombocita, broj retikulocita/retikulocitni indeks), razmaz periferne krvi, te specifične pretrage (serumsko željezo, feritin, vitamin B12, folna kiselina, tumorski markeri, uzorkovanje koštane srži, elektroforeza hemoglobina...) pomažu u postavljanju konačne dijagnoze.

U ovom kratkom osvrtu analizirat ćemo najčešće uzroke anemije koji se mogu susresti u ambulanti liječnika obiteljske medicine, njihovu temeljnu dijagnostiku i liječenje. Preporuke o dijagnostičkom i terapijskom pristupu preuzete su iz službenog udžbenika Obiteljske medicine (3)  i medicinske online baze preglednih članaka baziranih na dokazima (4). 

Sideropenična anemija

Anemija uslijed nedostatka željeza je mikrocitna i hipokromna te je prisutna izražena anizocitoza, odnosno karakterizirana je sniženim MCVom, sniženim MCHom, MCHCom i povišenim RDWom.

Uslijed kroničnog gubitka krvi, bio on klinički manifestan ili okultan, nastupa stanje smanjenih tjelesnih zaliha željeza. Budući da je željezo ključan i limitirajući faktor za proizvodnju hemoglobina i novih eritrocita, dolazi do bloka u njihovoj proizvodnji i razvoja anemije (5). Željezo se apsorbira dominantno u duodenumu i početnom dijelu jejunuma. Apsorpciji željeza pogoduje kiseli okoliš, a fitati, tanini i drugi sastojci iz prehrane otežavaju apsorpciju. Željezo vezano u hemu (animalnog porijekla) se bolje apsorbira u odnosu na elementarno željezo. Tijelo uobičajenim režimom prehrane svojstvenim za tzv. „zapadnjački način života“ ne može unijeti dovoljnu količinu željeza da bi nadoknadilo gubitke krvarenjem. Također prehrana s nedovoljnim udjelom crvenog mesa (vegetarijanci), gladovanje, anoreksija i otežana apsorpcija željeza zbog bolesti probavnog sustava mogu dovesti do ovog tipa anemije. Sideropenična anemija najčešće se susreće u žena zbog menstrualnih krvarenja tijekom generativne dobi, a može nastupiti i tijekom trudnoće zbog povećanih potreba tijela. U muškaraca je najčešće mjesto gubitka krvi probavni sustav kada treba misliti na malignu bolest u podlozi. Među češćim razlozima uz ginekološka krvarenja, tumore probavnog sustava i dijetalne propuste su i faza rasta i razvoja u dječjoj dobi, infestacija crijevnim parazitima u dječjoj dobi, abuzus lijekova (pretežito nesteroidnih antireumatika – NSAID-a) i posljedično razvoj erozivnog gastritisa/želučanog ili duodenalnog ulkusa, hemeroidi, varikoziteti jednjaka, angiodisplazije probavne cijevi, celijakija, upalne bolesti crijeva, epistaksa i krvarenje iz većih tjelesnih ozljeda. NSAID-i, antiagregacijski lijekovi i antikoagulantni lijekovi snižavaju prag krvarenja i mogu dovesti do pojave krvarenja na mjestu gdje se inače ne bi dogodilo, stoga je važno prije uvođenja takve terapije procijeniti je li bolesnik pod povećanim rizikom krvarenja.

Anemija uslijed nedostatka željeza je mikrocitna i hipokromna te je prisutna izražena anizocitoza, odnosno karakterizirana je sniženim MCVom, sniženim MCHom, MCHCom i povišenim RDWom. Retikulocitni indeks je snižen (hipoproliferativna anemija) kao i vrijednosti serumskog željeza i feritina, vrijednosti nezasićenog (UIBC) i ukupnog kapaciteta vezanja željeza (TIBC) su obično povišene u razvijenom obliku bolesti. Valja napomenuti da smanjene vrijednosti serumskog željeza same za sebe nisu dovoljne da se zaključi kako je prisutan manjak željeza u tijelu jer se isto može naći i u anemiji kronične bolesti. Važni su omjer serumskog željeza i TIBC-a koji odražava saturaciju transferina željezom i koji ako je manji od 5% definitivno, a ako je manji od 10% vjerojatno govori za sideropeniju 6), te koncentracija serumskog feritina koji objektivnije od serumskog željeza odražava tjelesne zalihe željeza. Nakon postavljanja dijagnoze sideropenične anemije potrebno je identificirati uzrok za što će najvjerojatnije biti potrebna daljnja obrada.

Prilikom pregleda bolesnika važno je utvrditi da li bolesnik akutno krvari što zahtjeva promptnu reakciju s ciljem kontrole krvarenja. Uz liječenje osnovne bolesti koja je dovela do gubitka krvi/smanjenog unosa ili apsorpcije željeza potrebno je uvesti nadoknadu željeza koja se može provesti u peroralnom ili intravenskom obliku (7). Najčešće nuspojave peroralnih preparata željeza su dispeptične tegobe, dok su najčešće nuspojave parenteralnih preparata željeza reakcije preosjetljivosti. Odabir oblika nadoknade najčešće je uvjetovan karakteristikama osnovne bolesti i podnošljivosti peroralnog oblika liječenja. U slučaju potrebe za brzom korekcijom crvene krvne slike nekad je potrebno davati i transfuzije koncentriranih eritrocita.

Preporučena dnevna doza elementarnog željeza za peroralnu terapiju je 150-200 mg/dan (3, 7).Postojeći peroralni pripravci željeza sadrže različite količine elementarnog željeza (koja nije istovjetna težini tablete), ali su podjednako učinkoviti ako se koriste u preporučenoj dozi (2 do 3 tbl na dan ovisno o pripravku). Može se započeti s 1 tbl i povećavati dozu ovisno o podnošljivosti terapije. Tabletu je potrebno popiti 1 sat prije obroka, odnosno 2 sata prije uzimanja antacida. Savjetuje se uz terapiju popiti sok od naranče ili vitamin C što poboljšava resorpciju željeza. Kroz nekoliko dana od početka terapije očekuje se subjektivni osjećaj poboljšanja, kroz 7 do 10 dana očekuje se pojava retikulocitoze (ukoliko je anemija bila srednje teškog do teškog stupanja), a kroz 3 tjedna terapije u punoj dozi očekuje se porast hemoglobina od 20g/L. Terapiju je potrebno provoditi najmanje 6 do 8 tjedana do saniranja anemije, nekad i dulje. Nakon normalizacije krvne slike peroralna nadoknada željeza može se nastaviti kroz sljedećih 3 mjeseca da se popune tjelesne zalihe željeza (3). Zbog nuspojava, slabe resorpcije ili prejakog gubitka u odnosu na unos željeza potrebno je peroralni pripravak zamijeniti parenteralnim. Također je moguća istovremena pojava sideropenije uz drugu etiologiju anemije te je uvijek potrebno pratiti odgovor na terapiju.

U diferencijalnu dijagnozu mikrocitne hipokromne anemije ulaze talasemije (obično uredne vrijednosti RDW-a i obrazac pojačanog nakupljanja željeza uz saturaciju transferina iznad 10% i normalne/povišene vrijednosti feritina) i anemija kronične bolesti (povišeni upalni parametri, saturacija transferina iznad 10% i normalne/povišene vrijednosti feritina). 

Anemija kronične bolesti (dugotrajne upale)

Anemija kronične bolesti uglavnom se prezentira kao hipoproliferativna blaga do srednje teška normocitna normokromna anemija bez izražene anizocitoze (normalne vrijednosti MCVa, MCHa, MCHCa i RDWa, snižen retikulocitni indeks).

U kroničnim bolestima koje odlikuje dugotrajna upala kao što su kronične infekcije, kronična aktivacija imunosnog sustava (autoimune bolesti) i maligne bolesti, može doći do citokinski posredovanog (IL-1, IL-6, TNF-alfa, hepcidin) kočenja eritropoeze i blokade željeza unutar sustava makrofaga čime je uskraćena dostupnost željeza u tijelu, iako su tjelesne zalihe pune. Ovakav tip bolesti se tradicionalno zove anemija kronične bolesti 8), iako bi bolji naziv bio anemija kronične upale, jer nisu sve kronične bolesti udružene s ovim tipom anemije, a slično se može vidjeti i u akutnim upalnim zbivanjima.

Anemija kronične bolesti uglavnom se prezentira kao hipoproliferativna blaga do srednje teška normocitna normokromna anemija bez izražene anizocitoze (normalne vrijednosti MCVa, MCHa, MCHCa i RDWa, snižen retikulocitni indeks), ali se u manjem broju slučajeva može prezentirati kao mikrocitna hipokromna anemija uz anizocitozu. Prisutni su povišeni upalni parametri i obrazac „kočenja željeza“: serumsko željezo je sniženo, TIBC je obično normalan ili snižen, saturacija transferina je obično iznad 10%, vrijednosti feritina su normalne ili povišene. Prepoznati razliku u odnosu na anemiju manjka željeza je itekako bitno, jer je u bolesnika s anemijom kronične bolesti potrebno izbjegavati nadoknadu željeza ukoliko nije nužna, a ukoliko je moguće potrebno je izbjegavati i transfuzije koncentriranih eritrocita (donose dodatno opterećenje željezom, a moguće su povezane i sa povećanom smrtnosti u pojedinih grupa bolesnika (9)). Potrebna je daljnja obrada radi identificiranja osnovne bolesti.

Terapijske opcije su ograničene i svode se na potencijalno liječenje osnovne bolesti (što nije uvijek moguće). U slučajevima gdje je anemija kronične bolesti udružena s relativnim manjkom željeza kao npr. kod nekih bolesnika s upalnom bolesti crijeva, potrebno je provoditi parenteralnu nadoknadu željeza, isto vrijedi za deficijenciju vitamina B12 i folata čija nadoknada može ponekad dovesti do poboljšanja anemije (8).

Diferencijalna dijagnoza anemije kronične bolesti je široka i uključuje kroničnu bolest bubrega, endokrinološke poremećaje, primarnu hematološku bolest (mijelodisplastički sindrom, multipli mijelom), anemiju manjka željeza, talasemije, toksičnost kemoterapije ili imunosupresivnih lijekova itd.

Megaloblastična anemija

Bolesnici su blijedi i ikterični, razvijaju glositis, dok u onih u kojih je prisutan nedostatak B12 može doći i do razvoja neuropsihijatrijskih tegoba (parestezije, gubitak spretnosti, ataksija, smetnje pamćenja, promjene osobnosti).

Bolesnici s nutritivnim deficitom B12 (cijanokobalamina) ili folne kiseline mogu razviti hipoproliferativnu makrocitnu normokromnu anemiju (10:11). (povišene vrijednosti MCVa, povišene vrijednosti MCHa, uredne vrijednosti MCHCa, povišene vrijednosti RDWa, nizak retikulocitni indeks) zbog zastoja u sintezi nukleinskih kiselina u prekursorima eritrocita uzrokovanog nedostatkom ovih vitamina. Zbog neadekvatne sinteze nukleinskih kiselina nastaje tipična morfološka slika megaloblastičnih prekursora eritrocita koji iako umnoženi, ne mogu adekvatno sazrijeti i masovno se raspadaju unutar koštane srži što rezultira anemijom uz povišene vrijednosti parametara hemolize – bilirubina i LDH. Uslijed neučinkovite hematopoeze može doći do porasta serumskog željeza (ali stanje može biti i udruženo sa sideropenijom). Osim eritrocita, može biti snižena i proizvodnja drugih krvnih stanica te se može vidjeti pad u broju trombocita i leukocita. Jedna od ranijih promjena uz pojavu makrocitoze su i hipersegmentirani neutrofili koji mogu biti znak bolesti i prije pojave same anemije. Bolesnici su blijedi i ikterični, razvijaju glositis, dok u onih u kojih je prisutan nedostatak B12 može doći i do razvoja neuropsihijatrijskih tegoba (parestezije, gubitak spretnosti, ataksija, smetnje pamćenja, promjene osobnosti). Potrebno je odrediti vrijednosti vitamina B12 i folne kiseline kojom se može utvrditi njihov nedostatak. Ponekad je tipična klinička slika prisutna i uz vrijednosti koje su laboratorijski još uvijek u referentnom rasponu vitamina B12. Tada svakako treba pokušati nadoknadu vitamina B12 uz pažljivo praćenje da li će se pojaviti odgovor na liječenje.

Meso i mliječni proizvodi su jedini dijetni izvor vitamina B12. Vitamin B12 apsorbira se uz pomoć unutarnjeg čimbenika (engl. intrinsic factor) – pomoćnog glikoproteina kojeg proizvodi sluznica želuca i koji omogućava kasniju apsorpciju vitamina B12 u terminalnom ileumu. Nedostatak vitamina B12 najčešće nastaje kao posljedica atrofičnog gastritisa (tada se naziva perniciozna anemija), ali i kao posljedica gastrektomije, gastritisa druge etiologije, otežane apsorpcije u tankom crijevu (egzokrina disfunkcija gušterače, Chrohnova bolest, stanja nakon zračenja abdomena, stanja nakon resekcije tankog crijeva), ali i kao posljedica smanjenog unosa mesa, te upotrebe nekih lijekova (metformin, inhibitori protonske pumpe). Životinjski proizvodi i lisnato povrće su glavni izvor folata. Folati se apsorbiraju u duodenumu i jejunumu. Nedostatak folata najčešće je uzrokovan neadekvatnom dijetom i alkoholizmom, ali može nastati i uslijed kroničnih hemolitičkih anemija, trudnoće i dojenja, nekih bolesti probavnog sustava i upotrebe određenih lijekova (metotreksat, kotrimoksazol, fenitoin). Uvijek treba potražiti osnovnu bolest koja je dovela do deficita vitamina.

Deficit vitamina B12 liječi se intramuskularnim aplikacijama vitamina B12 u dozi od 1000 mikrograma/dan kroz 7 dana, zatim 1000 mikrograma/tjedno kroz 4 tjedna, a potom 1000 mikrograma/mjesečno doživotno (3,11). Ukoliko je uzrok deficijencije reverzibilan, terapiju je moguće prekinuti. U roku od par dana dolazi do subjektivnog poboljšanja u bolesnika i pada parametara hemolize. Kroz tjedan dana dolazi do pojave izražene retikulocitoze, kroz 10-ak dana dolazi do porasta hemoglobina i postupnog nestanka hipersegmentiranih neutrofila, a kroz 8 tjedana terapije do normalizacije anemije. Odgođeni odgovor sugerira prisustvo dodatnog mehanizma anemije. Neurološki simptomi se počinju popravljati za 3 mjeseca s maksimalnim odgovorom za 6 do 12 mjeseci (oporavak neuroloških tegoba nije uvijek moguć).

Deficit folne kiseline liječi se peroralnom nadoknadom folata u dozi 1 do 5 mg/dan kroz 1 do 4 mjeseca, odnosno potpunog hematološkog oporavka (11). Prije započinjanja terapije folnom kiselinom potrebno je isključiti nedostatak vitamina B12 jer u slučaju istog može doći do pogoršanja neuroloških simptoma. Ukoliko nije poznato stanje B12, potrebno je započeti liječenje s oba pripravka.

Diferencijalna dijagnoza megaloblastične anemije uključuje hemolitičke anemije, akutno krvarenje, mijelodisplastički sindrom i akutnu leukemiju. Stoga su potrebni oprez prilikom dijagnosticiranja bolesti i praćenje odgovora na liječenje, a ukoliko je prisutna pancitopenija bolesnika je potrebno uputiti hematologu.  

Zaključak

Diferencijalna dijagnoza pojedinih tipova anemije je vrlo široka i moguća je istovremena prisutnost različitih mehanizama koji dovode do anemije, odnosno prisutnost drugih bolesti i uz tipične kliničke slike. Iako su obrada i liječenje anemija (a naročito pancitopenije) u domeni hematologije, u praksi liječnika obiteljske medicine često se susreću bolesnici s anemijom. Temeljni pristup takvom bolesniku je identificirati ima li bolesnik elemente neke od najčešćih anemija (sideropenična anemija, anemija kronične bolesti, megaloblastična anemija), započeti suportivnu terapiju i potražiti uzrok anemije. Važno je pratiti odgovor na liječenje i pravovremeno uputiti bolesnika odgovarajućim specijalističkim strukama radi specifičnog liječenja osnovne bolesti koja je do anemije dovela. 

Literatura

1. Schrier SL. Approach to the adult patient with anemia. In: UpToDate, Mentzer WC (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on Jan 15, 2013).
2. Salvagno GL, Sanchis-Gomar F, Picanza A, Lippi G. Red blood cell distribution width: A simple parameter with multiple clinical applications. Crit Rev Clin Lab Sci. 2015;52(2):86-105.
3. Katić M, Švab I i sur. Obiteljska medicina. Prvo izdanje. Zagreb: Alfa; 2013.
4. www.uptodate.com UpToDate, Waltham, MA.
5. Schrier SL. Causes and diagnosis of anemia due to iron deficiency. In: UpToDate, Mentzer WC (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on Mar 27, 2013).
6. Killip S, Bennett JM, Chambers MD. Iron deficiency anemia. Am Fam Physician. 2007 Mar 1;75(5):671-8.
7. Schrier SL, Auerbach M. Treatment of anemia due to iron deficiency. In: UpToDate, Mentzer WC (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on Mar 25, 2013).
8. Schrier SL, Camaschella C. Anemia of chronic disease (anemia of chronic inflammation). In: UpToDate, Mentzer WC (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on Feb 12, 2013).
9. Zarychanski R, Houston DS. Anemia of chronic disease: a harmful disorder or an adaptive, beneficial response? CMAJ. 2008 Aug 12;179(4):333-7.
10. Schrier SL. Etiology and clinical manifestations of vitamin B12 and folate deficiency. In: UpToDate, Mentzer WC (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on Nov 9, 2012).
11. Schrier SL. Diagnosis and treatment of vitamin B12 and folate deficiency. In: UpToDate, Mentzer WC (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on Mar 25, 2013).