dr. sc. Ivana Todorić Laidlaw, dr. med. specijalist psihijatar
prof. dr. sc. Ninoslav Mimica, dr. med., specijalist psihijatar
Izv. prof. dr. sc. Petrana Brečić, dr. med. specijalist psihijatar
Sandra Caratan, dr. med. specijalist psihijatar
Svjetlana Šitum, dr. med. specijalist psihijatar
Vanja Lovretić, dr. med. specijalist psihijatar
Jelena Sušac, dr. med. spec. psihijatar
Prof. dr. sc. Berislav Momčilović, dr. med. specijalist interne medicine i medicine rada
10.07.2018.
Dosadašnja istraživanja koncentracija elemenata u tragovima u kosi i ostalim biološkim matricama kod osoba sa shizofrenijom davala su kontradiktorne rezultate. Mogući uzrok tome vjerojatno su nedovoljno osjetljivi analitički postupci i različite metode mjerenja koje su upotrebljavane u istraživanjima.
Bioelementi ili elementi u tragovima su sastavni dio enzima i hormona koji reguliraju biološke funkcije. U ljudskom organizmu u normalnim razinama bitni su za fiziološke procese, ali u stanju deficijencije mogu stimulirati alternativne signalne putove te uzrokovati različite bolesti. Stoga, neravnoteža u optimalnoj razini elemenata u tragovima, ali i u njihovim međusobnim omjerima može nepovoljno utjecati na biološke procese i pojavu raznih poremećaja.
U ovom članku osvrnut ćemo se na njihovu, još uvijek nedovoljno razjašnjenu ulogu u patogenezi shizofrenije. Shizofrenija je heterogena skupina psihotičnih kroničnih mentalnih poremećaja s progredirajućim tijekom čija višefaktorska etiopatologija uključuje genetsku, organsku,socijalnu i psihodinamsku komponentu nastanka i razvoja. Obzirom na navedeno, shizofreniju je ispravnije nazvati kliničkim sindromom koji čini skupinu mentalnih i bihevioralnih fenomena.
Element se naziva elementom u tragu kad je njegov potreban dnevni unos ispod 1-100 mg/danu, a njegov manjak vodi do poremećaja i može biti fatalnog ishoda. Elementi koji pripadaju ovoj skupini su bakar, cink, selen, željezo, krom, kobalt, molibden i jod. Svi osim joda, koji je nemetal, su metali.
Bakar i cink, istraživani su u autoimunim, psihijatrijskim i neurološkim bolestima. Bakar se naziva i „emocionalnim mineralom“, jer njegov disbalans ima snažan utjecaj na centralni živčani sustav. Psihijatrijske implikacije narušene razine bakra su ogromne čak i kad ne utječe na druge sustave u tijelu. Čini se kako bakar potiče sva emocionalna stanja te stimulira diencefalon, tzv. stari mozak.
Važna je sastavnica nekoliko metaloenzima koji su vezani za sintezu dopamina, u biokemijskom metabolizmu kao antagonizmu produkcije dopamina ili katalizi njegove razgradnje. Obzirom na ulogu dopamina u shizofreniji, homeostaza bakra mogla bi biti vrlo bitna; višak bakra mogao bi biti povezan s dopaminskom disregulacijom. Najveća podrška bakrenoj hipotezi shizofrenije dolazi iz ponavljanih nalaza povišenih koncentracija bakra i ceruplazmina u serumu osoba sa shizofrenijom. Međutim novije studije nisu našle promijenjene razine bakra u plazmi i urinu, cerebrospinaloj tekućini i mozgu pacijenata sa shizofrenijom.
S druge strane, cink djeluje na novi mozak ili korteks koji je povezan s „višim emocijama“ poput rezoniranja, suosjećanja i ljubavi. Kad dođe do disbalansa između ova dva stanja, osoba postane sklona korištenju starog mozga koji se također naziva životinjskim ili emocionalnim mozgom.
Cink ima značajnu ulogu u raznim metaboličkim aspektima koji se odnose na aktivnost više od 300 enzima, strukturu mnogih proteina i kontrolu genske ekspresije. Razina cinka utječe na osnovne procese razvoja, rasta, diobe, diferencijacije, ponašanja i starenja stanica ne samo prilikom sinteze i reparacije DNA i RNA i proteina već i u raznim drugim metaboličkim procesima.
Koncentracija cinka nije jednaka u svim moždanim regijama: koncentracija u hipokampusu osobito je visoka gdje djeluje kao neuromodulator. Dobro su poznate interakcije cinka s inhibitornom, te ekscitatornom neurotransmisijom. Istraživanja su pokazala kako su visoke koncentracije cinka neurotoksične. S druge strane, kad god dođe do manjka cinka, bakar se nastoji nakupljati.
Glutamatska hipoteza shizofrenije predlaže kako manjak glutamatergičke neurotransmisije i neravnoteže između glutamatergičkog i dopaminergičkog sustava unutar bazalnih ganglija može imati važnu ulogu u patofiziologiji shizofrenije. Obzirom na to kako cink inhibira transmisiju NMDA receptora, utjecaj cinka (zbog njegove povišene koncentracije) na NMDA receptore također može biti uključen u patofiziologiju shizofrenije.
Promjene u razini cinka ili bakra u organizmu dovode do raznih biokemijskih i psiholoških promjena. Nadalje, ova dva esencijalna elementa u tragovima su neuroaktivni spojevi koji mogu sinaptički biti otpušteni za vrijeme neuralne aktivnosti, što se javlja kod bolesti s neuropatološkom komponentom.
Prijašnja opažanja sugeriraju na povezanost između povišene razine bakra u krvi i kosi te snižene razine cinka u krvi i kosi s nekim psihijatrijskim poremećajima. Pokazana je korelacija između smanjene koncentracije cinka i mentalnih zdravstvenih problema, naročito kod rizične populacije.
Uloge bakra i ceruloplazmina u shizofreniji ostaju nejasne. Iako povišenje bakra i ceruloplazmina može biti posljedica drugih faktora i manjka samih po sebi, otvara se mogućnost da abnormalne razine bakra imaju ulogu u shizofreniji preko narušavanja i utvrđivanja dopaminergičke disregulacije. Međutim, nejasno je doprinosi li bakar mentalnim bolestima na način da tijelo pokušava pohraniti više bakra kao odgovor na bolest ili su povišene vrijednosti bakra rezultat mentalne bolesti. Neki istraživači Bowman i Lewis, (1982) smatraju kako bi povišene razine bakra mogle biti posljedica antipsihotičnog tretmana.
Potrebno je istražiti razine bakra i cinka u kosi i serumu kod bolesnika sa shizofrenijom i depresijom, a naročito kod bolesnika rezistentnih na terapiju obzirom na to da isto može pridonijeti prognostičkim i terapijskim ciljevima. Uzimanje nadomjestka cinka preporučuje se za vrijeme antidepresivne terapije jer bi isto moglo poboljšati reakciju na samu terapiju i/ili smanjiti dozu psihofarmaka što bi smanjilo potencijalne nuspojave. Nadalje, učestala opservacija pojave psihijatrijskih simptoma preporučena je kod osoba koje su kronično izložene bakru.
Devet Bradford Hill kriterija korišteno je kako bi se procijenila mogućnost da je manjak selena rizični faktor oboljenja od shizofrenije. Hipoteza je kompatibilna s poznatom vezom između industrijalizacije, odnosno povećanja onečišćenja zraka koje povećava kiselost tla i time smanjuje bioraspoloživost selena. Također, potvrđena je teorija o neuravnoteženosti prostaglandina kod bolesnika, virusne mutacije i višak proizvodnje 12- hidroksiperoksi eikozatetraenske kiseline (12 – HPETE) proizvodnje. Također je analizirana korelacija između aktivnosti selenoenzima i glutation-peroksidaze te atrofije mozga osoba sa shizofrenijom te je dokazana snažna negativna korelacija. Devet anketa, provedenih između 1880. i 1963. godine pokazuju nastavak negativnog odnosa razine selena u krmnom bilju i prevalencije shizofrenije u SAD-u. Varijacije u prevalenciji shizofrenije u duševnim bolnicama širom SAD-a ukazuju rizik povezan s manjkom selena od 1,77:1 (120, 121). Međunarodne sličnosti u prostornim distribucijama shizofrenije i celijakije, raka jednjaka i multiple skleroze (od kojih se svi nalazi upućuju na selen bilo kao uzrok, smanjenu koncentraciju ili njegov učinak) dodatno podupiru ulogu nedostatka selena u shizofreniji.
I Brown (1994) i Foster (1988; 1992) zasebno su prezentirali dokaze u prilog teoriji kako nedostatak selena može biti u podlozi shizofrenije. Nadalje, Berry (1994) predlaže da defekt enzima selenoproteina P, odnosno nedostatak ovog elementa u tragovima uzrokuje shizofreniju.
Moguća je poveznica između potrebe za selenom i konzumacije određenih vrsta masti. Na primjer, dokazano je da štakori koji su imali manjak selena u prvoj generaciji, nisu pokazivali patološke znakove i simptome do druge generacije. Ipak, izraženi nedostatak vitamina E dovodi do smrti od nekroze jetre, a hranjenje takvih životinja mastima uzrokuje smrt u nekoliko sati. Ta opažanja u skladu su s izvješćima da se neke osobe oboljele od shizofrenije brže oporavljaju u zemljama gdje u prehrani dominira povrće, riba i plodovi mora. Takva ishrana pruža visok unos esencijalnih masnih kiselina, ali relativno malo zasićenih masti i, prema tome, pridonosi proizvodnji pojedinih prostaglandina. S druge strane, prehrana bogata zasićenim mastima poveća potrebe za selenom, ali ne sadrže sirovine potrebne za proizvodnju prostaglandina. Rudin i suradnici (1987) su međutim otkrili kako je nadomjestak prehrani putem esencijalnih masnih kiselina učinkovit jedino kad je razina selena bila visoka.
Glutation-peroksidaza je selenoenzim koji neutralizira slobodne radikale, koji i sami mogu biti bitni u patogenezi shizofrenije. Nadalje, enzim glutation-peroksidaza uključen je u kaskadi arahidonske kiseline. Suplementacija selenom kod ljudi rezultirala je smanjenjem lipoksigenaza–deriviranom 12-hidroperoksi- 5, 8,b11, 14 – eikosatetraenoičnom kiselinom u (12 - HPETE) 29 do 12- hidroksi-5, 8, 11, 14 - eikosatetraenoične kiseline (12 - HETE ). Dakle, 12 - HPETE se akumulira u pojedinaca koji imaju manjak selena. To može biti vrlo značajno otkriće jer se kaskada arahidonske kiseline uključujući i 12 - HPETE i 12 - HETE, intenzivno istražuje zbog svoje uloge u moduliranju NMDA – osjetljivih glutamatnih receptora, za koje se smatra da su uključeni u određene neurodegenerativne bolesti. Nadalje, pretpostavlja se da nedostatak selena, a time i smanjenje koncentracije glutation peroksidaze, onemogućava aktivaciju trombocita, tako da dopušta povećane ozljede od upalnih agenasa. Konačno, Suttle i Jones (1989) dokazuju da je u preživača koji imaju manjak selena defektna glutation-peroksidaza povezana s disfunkcijom imuno stanica. Čak i ako takva disfunkcija ne dovodi izravno do smanjene otpornosti na infekcije, urbana prenapučenost i nedostatak selena mogu promicati teoriju o virusnoj etiologiji shizofrenije, osobito ako takvi nedostaci potiču konstantne upalne procese i oštećenja mozga .
Foster je 1988. godine koristio Pearsonove korelacijske koeficijente za usporedbu prostorne varijacije u prevalenciji shizofrenije u mentalnim bolnicama širom SAD-a uzimajući u obzir 219 okolinskih varijabli. Najjača pozitivna korelacija bila je s nedostatkom selena u stočnoj hrani i usjevima, indikativna obzirom na nisku koncentraciju ovog elementa u lokalnom hranidbenom lancu (r = 0,58, p < 0,0001). Nakon toga, Brown je 1994. godine proveo detaljnije analize moguće povezanosti odnosa koncentracije selena i shizofrenije prilikom čega je usporedio podatke o prisutnosti shizofrenije iz devet provedenih anketa, u razdoblju između 1880. i 1963., gdje je bio prisutan manjak selena u usjevima. Ovo istraživanje podastire daljnje dokaze o značajnoj korelaciji između niske koncentracije selena i povećane prevalencije shizofrenije (<0,0001; Yates ispravljena X2). Ovo je istraživanje također pokazalo značajne korelacije za države koje su prijavile visoke ili vrlo visoke stope oboljelih u najmanje pet od devet istraživanja (p < 0,0002). Doista, postoji značajna korelacija (p < 0.0001) ne samo između ankete iz 1880., već i istraživanja iz 1963. godine. Brownowa analiza (1994) sugerira moguću povezanost niske koncentracije selena i oboljenja od shizofrenije.
Kalcij i mangan, iako nisu elementi u tragovima, također mogu inducirati strukturalne i kognitivne deficite u shizofreniji. Snižene razine mangana imaju značajnu ulogu u razvoju shizofrenije na način da utječu na membransku stabilnost. Nekoliko studija povezuje shizofreniju s narušenom koncentracijom željeza. Niske razine željeza uočene su kod pacijenata s neuroleptičkim nuspojavama odnosno akatizijom i neuroleptičnim malignim sindromom
Krom sudjeluje u biosintezi faktora tolerancije na glukozu. Deficijencija kroma uzrokuje narušenu toleranciju na glukozu dok se toksičnost očituje u zatajivanju bubrega, dermatitisu te karcinomu pluća.
Istraživanja na radnicima koji su dugotrajno izloženi materijalima koji sadržavaju krom pokazala su prisutnost kroničnih čireva na koži i akutnog iritativnog dermatitisa kod tih osoba. Udisanje spojeva kroma izaziva iritaciju respiratornog sustava te bolesti poput rinitisa, bronhospazma i pneumonije. Njegova uloga u psihijatrijskim oboljenjima za sada nije istražena.
Kobalt se nalazi u sastavu vitamina B12. Potiče stvaranje eritropoetina, a blokira unos joda iz štitnjače. Deficijencija kobalta u organizmu uzrokuje kardiomiopatiju, kongestivno zatajenje srca, perikardijalnu efuziju, policitemiju i povećanje štitnjače. Kobalt se inače nalazi u prirodi u kombinaciji s drugim elementima poput kisika, sumpora i arsena. Male količine ovih spojeva mogu se pronaći u stijenama, tlu, biljkama i životinjama. Kobalt se u organizmu pohranjuje u crvenim krvnim stanicama i plazmi, jetri, bubrezima, slezeni i gušterači.
Deficijencija kobalta uzrokuje pretilost, probavne smetnje i neuromuskularne probleme. Obzirom na to da deficijencija kobalta vodi i do smanjenje razine B12, posljedično dolazi do pojačavanja raznih simptoma i problema koji se vežu uz deficijenciju B12, poput perniciozne anemije i oštećenja živaca
Molibden je element u tragovima koji djeluje kao kofaktor za najmanje 4 enzima: sulfit-oksidazu, ksantin-oksidazu, aldehid-oksidazu i mitohondrijsku amidoksim redukcijsku komponentu. U svakom slučaju, molibden je vezan za kompleksni organski spoj koji se zove molibdopterin. Nedostatak i toksičnost molibdena su rijetki, vjerojatno zbog sposobnosti tijela da se prilagodi širokom rasponu razine unosa molibdena.
Jod je vitalni mikronutrijent potreban u svim razdobljima života, naročito u razdoblju novorođenčeta i ranom djetinjstvu. Jod se nalazi u sastavu tiroidnih hormona tiroksina i trijodtironina. Simptomi jodne disuficijencije mogu uključivati ekstremnu pretilost, usporavanje i fizičkih i mentalnih procesa, debljanje, podbuhlost lica, konstipaciju i letargiju. Prekomjeran unos joda puno je rjeđa pojava, obzirom na to da se jod ne akumulira u tijelu, i izlučuje se urinom obično već tijekom prvog dana nakon prekomjernog unosa. Ukoliko dođe do tog, prekomjerna količina joda može uzrokovati tireotoksičnost, hipertireozu, psihotične epizode, kronični tireoiditis, Hashimotov tireoiditis kao i povećati rizik od karcinoma štitne žlijezde.
Bioelementi su sastavni dio enzima i hormona, bitni su za fiziološke procese, ali u stanju deficijencije ili viška mogu stimulirati alternativne signalne putove te uzrokovati različite bolesti. Ovim preglednim člankom dosadašnjim istraživanjima skrećemo pozornost na njihovu ulogu u patogenezi shizofrenije.
Kao što smo naglasili, dosadašnja istraživanja koncentracija elemenata u tragovima u kosi i ostalim biološkim matricama kod osoba sa shizofrenijom davala su kontradiktorne rezultate. Mogući uzrok tome vjerojatno su nedovoljno osjetljivi analitički postupci i različite metode mjerenja koje su upotrebljavane u istraživanjima. Posljedično, rezultati nisu bili u potpunosti usporedivi, kao i činjenice da do sada nije bilo podataka o većem broju bioelemenata u istome uzorku biološke matrice Kosa je istraživački vrlo pogodna zbog svojih osobina poput otpornosti, izdržljivosti i jednostavnosti pohranjivanja, a samo uzimanje uzorka je bezbolno, stoga se multielementi profil elemenata kose pokazuje kao pouzdano dijagnostičko sredstvo za utvrđivanje koncentracija raznih elemenata u raznovrsnim stanjima čovjekova organizma. Analize bioelemenata u oboljelih od shizofrenije daju vrlo vrijedne podatke koji mogu pridonijeti razumijevanju molekularnih mehanizama koji imaju ulogu u patogenezi shizofrenije. Osim doprinosa u razumijevanju osnovnih mehanizama koji doprinose razvoju ili tijeku shizofrenije, analiza bioelemenata u oboljelih od shizofrenije osobito je bitna i za identificiranje potencijalnih terapijskih ciljeva osobito u slučajevima gdje se pokaže da je u oboljelih niža koncentracija nekog bioelemeneta koji se može lako nadomjestiti promjenama nutritivnih navika te dodacima u prehrani.