Koji je mehanizam djelovanja inhibitora protonske pumpe (IPP)?

Inhibitori protonske pumpe smanjuju lučenje želučane kiseline upravo ireverzibilnom blokadom H+/K+ ATP-aze.

Kiseli milje želučanog sekreta nastaje isključivim djelovanjem protonske pumpe – enzima koji se nalazi na apikalnoj membrani parijetalnih stanica želuca, a koji djeluje kao H⁺/K⁺ ATP-aza. Dakle, radi se o transmembranskom kationskom transporteru koji dovodi do prijenosa protona iz parijetalne stanice u lumen želuca te iona kalija iz lumena želuca u parijetalnu stanicu. Budući da se oba prijenosa odvijaju „protiv“ izrazito strmog koncentracijskog gradijenta, proces se odvija isključivo uz korištenje energije u obliku ATP-a (adenozin trifosfat). Primjerice, gradijent za vodikove ione iznosi približno 3,000,000: 1 (1).

Inhibitori protonske pumpe smanjuju lučenje želučane kiseline upravo ireverzibilnom blokadom H⁺/K⁺ ATP-aze, djelujući tako na zajednički (i jedini) put lučenja kiseline, koji je normalno pod regulacijom različitih endokrinih, parakrinih i neurokrinih medijatora, poput histamina, gastrina, acetilkolina i somatostatina (2).

Inhibitori protonske pumpe su predlijekovi koji se u kiselom miljeu želuca aktiviraju u reaktivne sulfenamidne intermedijere procesom protonacije. Budući da se pKa (pH pri kojem je 50% molekula u ioniziranom obliku) IPP-a kreće između 3,9 i 5,0, svi se selektivno nakupljaju upravo u kanalikulima parijetalnih stanica gdje je kiselost najveća i gdje se protonacijom odvija njihova aktivacija. Sulfenamidni intermedijeri stupaju u kemijsku reakciju s tiolnom skupinom cisteina koji se nalazi na vanjskoj površini H⁺/K⁺ ATP-aze, dolazi do formiranja kovalentne veze lijeka i H⁺/K⁺ ATP-aze te do posljedične ireverzibilne inaktivacije enzima (3).

Kakva je djelotvornost inhibitora protonske pumpe u usporedbi s blokatorima H2 receptora?

IPP brže dovode do cijeljenja ulkusa i smanjuju učestalost striktura jednjak zbog refluksa.

Inhibitori protonske pumpe (IPP) su najdjelotvorniji inhibitori lučenja želučane kiseline (1,2). U odnosu na blokatore H2 receptora dokazano brže dovode do cijeljenja gastroduodenalnih ulkusa (4-6). Također je utvrđena superiornost IPP-a u liječenju GERB-a te gastroduodenalnih ulkusa povezanih s primjenom nesteroidnih antireumatika (2). Inhibitori protonske pumpe djelotvornije od blokatora H2 receptora smanjuju učestalost striktura jednjaka kao posljedice gastroezofagealnog refluksa (7).

Opaža li se kod uzimanja IPP-a tahifilaksija?

Kod primjene IPP-a u pravilu ne dolazi do gubitka odgovora na lijek, odnosno postupnog gubitka učinkovitosti (tahifilaksija), čak niti kod bolesnika s izrazitom hipersekrecijom gastrina, kao što je slučaj u Zollinger Ellisonovom sindromu (8,9). 

Koje su indikacije za terapiju inhibitorima protonske pumpe?

Inhibitori protonske pumpe se koriste u poremećajima u čijoj patogenezi bitnu ulogu ima sekrecija želučane kiseline:

1. Liječenje i prevencija relapsa ulkusa duodenuma
2. Liječenje i prevencija relapsa ulkusa želuca
3. U kombinaciji s odgovarajućim antibioticima, eradikacija H. pylori
4. Liječenje gastroduodenalnih ulkusa povezanih s uzimanjem nesteroidnih antireumatika (NSAR) ili acetilsalicilne kiseline (ASK), kad se ti lijekovi ne mogu prekinuti
5. Prevencija ulkusa udruženih s upotrebom NSAR/ASK kod pacijenata s povećanim rizikom GI toksičnosti
6. Liječenje i terapija održavanja GERB-a
7. Liječenje i terapija održavanja erozivnog ezofagitisa
8. Liječenje Zollinger-Ellisonovog sindroma (terapija patoloških hipersekretornih stanja)
9. Liječenje dispepsije 

Je li opravdana profilaktička primjena IPP-a i u kojim indikacijama?

Procjena o potrebi primjene IPP-a kod bolesnika na terapiji s NSAR/ASK je individualna i ovisi o rizičnim faktorima.

U mnogim istraživanjima evaluirane su različite strategije prevencije gastroduodenalnih ulkusa kod bolesnika liječenih s NSAR) i/ili ASK, uključujući i primjenu u niskoj dozi (75 do 325 mg dnevno). Zaključci metaanalize 112 randomiziranih kontroliranih studija vezanih uz prevenciju gastroduodenalnih ulkusa kod bolesnika liječenih s NSAR/ASK su sljedeći:

1. nema dokaza o učinkovitosti blokatora H2 receptora;
2. rizik simptomatskih ulkusa značajno je smanjen uz paralelno uzimanje IPP-a, misoprostola ili uzimanje COX-2 inhibitora umjesto NSAR (10).

Ilustrativna je studija Tamure i suradnika u kojoj je uključeno 150 bolesnika na istovremenoj terapiji niskom dozom ASK i gastroprotektivnim lijekom. Doza ASK se kretala od 81 do 200 mg dnevno, s tim da je velika većina bolesnika (143/150) uzimala 100 mg dnevno. Bolesnici su istovremeno uzimali različite gastroprotektivne lijekove: IPP (35,3%), blokatore H2 receptora (36,7%) i mukoprotektivne agense (35,3%). Učinjena je ezofagogastroduodenoskopija te je 6/150 bolesnika imalo gastroduodenalni ulkus, a 51/150 erozije. Nijedan od 6 bolesnika s ulkusom nije uzimao IPP, odnosno od 53 bolesnika koji su uz ASK uzimali IPP, nijedan nije imao ulkus. Nadalje, od 11 bolesnika koji su uzimali IPP u standardnoj dozi, niti kod jednoga nisu nađene erozije (11).

S obzirom na to da postoji trend manje upotrebe COX-2 inhibitora (zbog bojazni od kardiovaskularnih incidenata) te da na našem tržištu nije registriran misoprostol, primjena IPP-a u svrhu prevencije gastrointestinalne toksičnosti NSAR i ASK povoljna je opcija.

Procjena o potrebi primjene IPP-a kod bolesnika na terapiji s NSAR/ASK je individualna i ovisi o rizičnim faktorima vezanim za bolesnika (2). Čimbenici koji nalažu potrebu za primjenom IPP-a uz NSAR uključuju sljedeće: osobna anamneza peptičkog ulkusa, dob iznad 65 godina, visoke doze NSAR ili NSAR u kombinaciji s drugim gastrotoksičnim lijekovima (npr. antikoagulansi, kortikosteroidi, acetilsalicilna kiselina ili drugi antiagregacijski lijekovi, paralelna upotreba dodatnog NSAR). Iako COX-2 inhibitori nose manji rizik oštećenja sluznice gastrointestinalnog trakta u odnosu na klasične NSAR, ipak se u prisustvu gore navedenih rizičnih čimbenika za nastanak peptičkog ulkusa preporuča profilaktička primjena IPP-a.

Postoje li fiksne kombinacije IPP-a s drugim lijekovima?

Fiksne kombinacije lijekova najviše se koriste u kardiologiji, posebno kod terapije hipertenzije, zbog toga što terapija hipertenzije najčešće zahtijeva primjenu više od jednog lijeka.

Sve je aktualniji trend kombiniranja 2 lijeka u jednoj tableti. Navedeno je razumljivo s obzirom na sve duži životni vijek te sve veći udio populacije starije životne dobi s višestrukim komorbiditetima. Fiksne kombinacije lijekova najviše se koriste u kardiologiji, posebno kod terapije hipertenzije, zbog toga što terapija hipertenzije najčešće zahtijeva primjenu više od jednog lijeka, a zbog često asimptomatske naravi bolesti suradljivost predstavlja značajan problem. Dokazano je da se kombiniranjem 2 lijeka u jednom pripravku postiže bolja suradljivost bolesnika (12).

U Republici Hrvatskoj registrirana je fiksna kombinacija ASK i esomeprazola te naproksena i esomeprazola. Uzimanje navedenih kombinacija je u skladu s važećim smjernicama kad se radi o bolesnicima koji su pod povećanim rizikom od gastrointestinalne toksičnosti uslijed uzimanja ASK/NSAR (2). 

Koja je preporučena terapijska doza IPP-a?

Terapijska doza ovisi o tome o kojem se IPP-u radi i za koju se indikaciju uzima. Definitivno najviše doze se koriste kod liječenja Zollinger Ellisonovog sindroma, gdje su početne preporučene doze značajno veće od onih za liječenje ulkusne bolesti ili GERB-a. Iako je kod pacijenata s ovim sindromom vrlo često potrebno rano u terapiji dodatno povisiti dozu, često i do 2-3 puta većih od uobičajenih, u pravilu se i u tih bolesnika postiže uspješna inhibicija sekrecije kiseline (8). U sljedećoj tablici su prikazane doze koje se preporučaju kod gastroduodenalnih ulkusa i GERB-a. 

Lijek	Preporučena doza (za odraslu osobu)*
Aktivna terapija i terapija održavanja za gastroduodenalne ulkuse, uključujući i primarnu i sekundarnu prevenciju kod terapije s NSAR/ASK
omeprazol	20 – 40 mg
lansoprazol	15 – 30 mg
pantoprazol	20 – 40 mg
rabeprazol	20 mg
esomeprazol	20 – 40 mg
*lijekovi se uzimaju prije doručka
Terapija GERB-a
omeprazol	20 – 40 mg dnevno ili 2x20 mg dnevno
lansoprazol	30 mg dnevno ili 2x30 mg dnevno
pantoprazol	40 mg dnevno ili 2x40 mg dnevno
rabeprazol	20 mg dnevno ili 2x20 mg dnevno
esomeprazol	20 ili 40 mg dnevno
*druga se doza, ako je potrebna, uzima prije večere

Kako ispravno uzimati IPP?

IPP optimalno uzimati neposredno prije obroka. IPP se trebaju uzimati prije doručka.

H⁺/K⁺ ATP-aza je ciljna molekula IPP-a. Sintetizira se u parijetalnim stanicama u čijoj je citoplazmi uskladištena i u apikalnu membranu se prenosi postprandijalno. Zbog toga je IPP optimalno uzimati neposredno prije obroka. Budući da se najviše H⁺/K⁺ ATP-aze u parijetalnim stanicama nakupi tijekom noći (tijekom gladovanja), IPP se trebaju uzimati prije doručka. Kod većine pacijenata doziranje jednom dnevno je dovoljno za adekvatnu supresiju lučenja kiseline, a ukoliko je potrebno, druga se doza aplicira prije večernjeg obroka (1).

Kako prekinuti terapiju IPP-om?

Kod većine pacijenata IPP se mogu prekinuti naglo. Međutim, kod bolesnika koji kronično uzimaju IPP (>6 mjeseci), nakon prekidanja terapije može doći do “rebound“ hipersekrecije želučane kiseline (1). Kako bi se smanjila mogućnost hipersekrecije, kod bolesnika s GERB-om ili dispepsijom se preporuča postupno prekidanje terapije IPP-om, ali tek nakon što su bez simptoma kroz 3 mjeseca. Ono se provodi smanjenjem doze IPP-a za 50% tjedno, sve dok se ne postigne najmanja preporučena doza, koja se zatim potpuno ukida (2).

Mogu li se IPP uzimati „po potrebi“?

Nakon obustave primjene IPP-a njihov se učinak gubi postupno, ovisno o brzini obnavljanja zaliha protonske pumpe.

Inhibitori protonske pumpe nisu prikladni za uzimanje „po potrebi“ zbog relativno sporog nastupa djelovanja. Naime, budući da inhibiraju samo molekule H+/K+ ATP-aze koje su aktivne i prisutne u apikalnoj membrani parijetalnih stanica, značajan dio enzima koji je prisutan intracelularno ostaje dostupan za prijenos u staničnu membranu. Ponavljanjem ciklusa blokade membranske H⁺/K⁺ ATP-aze i „regrutacije“ intracelularno smještene H⁺/K⁺ ATP-aze dolazi postupno do sve veće inhibicije maksimalnog lučenja želučane kiseline. Nakon 5 dana primjene IPP-a jednom dnevno, dolazi do inhibicije maksimalnog lučenja kiseline za oko 2/3. Analogno spomenutom, nakon obustave primjene IPP-a njihov se učinak gubi postupno, ovisno o brzini obnavljanja zaliha protonske pumpe (1).

2005. godine provedena je metaanaliza kliničkih ispitivanja vezanih za brzinu kontrole žgaravice pomoću IPP-a. Nakon 1. doze IPP-a samo je kod oko 30% bolesnika došlo do potpunog prestanka žgaravice (te kod 9% onih u placebo skupini). Autori zaključuju da većina bolesnika neće imati potpunu kontrolu žgaravice u prvih 1-2 dana terapije IPP-om (13).

Od praktičnog je značenja mogućnost primjene IPP-a dva puta dnevno kroz prva 2-3 dana liječenja, čime se može ubrzati nastup punog učinka ovih lijekova (2).

Ostaje otvoreno pitanje da li kod pacijenata s intermitentnom žgaravicom koristiti blokatore H2 receptora ili IPP u ponavljanim neprekinutim ciklusima (npr. od 14 dana, koliko se preporuča uzimanje IPP-a koji su dostupni bez recepta). Naime, nema randomiziranih kliničkih ispitivanja koja bi uspoređivala učinkovitost IPP-a i blokatora H2 receptora u ovoj indikaciji (2).

Mogu li se IPP uzimati zajedno s blokatorima H2 receptora?

Ne preporuča se istovremena primjena IPP-a i blokatora H2 receptora. Primjena H2 receptora dovodi do smanjenja lučenja kiseline iz parijetalnih stanica, zbog čega dolazi do slabije aktivacije IPP-a, budući da je ista ovisna upravo o kiselom miljeu kanalikula parijetalnih stanica. Navedeno dovodi do smanjenja učinkovitosti IPP-a. Sličan je efekt primijećen i kod istovremene primjene analoga somatostatina (14).

Iznimka od navedenog pravila može biti povremeno uzimanje blokatora H2 receptora u večernjim satima, kad je već prošao glavni dio učinka IPP-a uzetog prije doručka (2).

Koji su IPP registrirani u Republici Hrvatskoj?

Omeprazol je bio prvi IPP dostupan na tržištu. Zatim su slijedili: lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol i esomeprazol. 

Koja je razlika između omeprazola i esomeprazola?

Esomeprazol ima manji potencijal za interakcije s lijekovima od omeprazola.

Omeprazol je racemična mješavina (S) i (R)-enantiomera (u omjeru 1:1), što znači da su molekule omeprazola jedna drugoj zrcalne slike. Esomeprazol je pročišćeni (S)-enantiomer omeprazola. 

Razlike između omeprazola i esomeprazola stoga proizlaze iz razlika između (S)- i (R)-enantiomera omeprazola.

(S)- i (R)-enantiomer omeprazola su ekvipotentni, ali se različito metaboliziraju. (R)-omeprazol se u većoj mjeri od (S)-omeprazola oslanja na metabolizam putem polimorfnog CYP2C19. Primjerice, tzv. spori metabolizatori (nositelji 2 mutirana alela gena za CYP2C19) su 7,5 puta više izloženi (R)-omeprazolu od tzv. brzih metabolizatora (nositelji 2 alela „divljeg tipa“ gena za CYP2C19), dok kod (S)-omeprazola ta razlika iznosi 3 puta. Stoga je izloženost različitih bolesnika omeprazolu značajno različita kod osoba s različitim CYP2C19 izoenzimima, dok su kod esomeprazola razlike značajno manje. Kod bijelaca udio brzih metabolizatora u populaciji iznosi oko 65%, sporih oko 5%, a intermedijarnih oko 30% (2, 15).

Na tragu navedenog, u Japanu je provedeno istraživanje učinkovitosti eradikacije H. pylori, gdje je kao IPP korišten omeprazol. Kod sporih metabolizatora je u 100% slučajeva postignut uspjeh liječenja, za razliku od 60% kod intermedijarnih metabolizatora (heterozigoti) i svega 29% kod brzih metabolizatora (16).

S druge strane, nositeljstvo mutacije gena za CYP2C19 je mač s 2 oštrice. Iako znači veću djelotvornost lijekova poput ompeprazola, dovodi i do veće mogućnosti za toksičnost lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP2C19. I omeprazol i esomeprazol se metaboliziraju većinom putem CYP2C19 te ga također i inhibiraju pa se ubrajaju među IPP s najvećim potencijalom interakcija s drugim lijekovima koji koriste CYP2C19 kao metabolički put (primjerice: varfarin, diazepam, fenitoin, karbamazepin). R-enantiomer snažnije inhibira CYP2C19 od S-enatiomera, iz čega slijedi da esomeprazol ima manji potencijal za interakcije s lijekovima od omeprazola (2).

Postoje li klinički značajne razlike u djelotvornosti različitih IPP-a?

Pantoprazol se smatra najselektivnijim IPP-om zbog najveće „gastrospecifičnosti“.

U više su istraživanja uspoređivane farmakodinamske karakteristike različitih IPP-a te među njima postoje određene razlike. Tako npr. rabeprazol ima nešto brži nastup djelovanja od ostalih IPP-a, i to zbog činjenice da ima najveći pKa. Pantoprazol se smatra najselektivnijim IPP-om zbog najveće „gastrospecifičnosti“. Naime, za razliku od ostalih IPP-a koji formiraju kovalentnu vezu s jednom tiolnom skupinom cisteina H⁺/K⁺ ATP-aze, pantoprazol formira 2 kovalentne veze (2).

Upitno je međutim jesu li takve razlike ujedno i klinički značajne te se generalno smatra da u svakodnevnom kliničkom radu ne opravdavaju preferenciju jednog IPP-a nad drugim (17).

Stupaju li IPP u klinički značajne interakcije s drugim lijekovima?

Smatra se da pantoprazol ima najmanji potencijal interakcija među inhibitorima protonske pumpe. Naime, iako se metabolizira putem CYP2C19, slijedi brza sulfatacija, zbog koje teže dolazi do zasićenja navedenog metaboličkog puta.

Iako se IPP ubrajaju među izrazito sigurne lijekove, određene specifične interakcije s drugim lijekovima su opisane i mogu se podijeliti u 2 skupine:

1. interakcije koje su posljedica smanjenja želučanog aciditeta
2. interakcije koje su posljedica interferencije IPP-a s metabolizmom drugih lijekova.

Soli željeza, azoli (itrakonazol i ketokonazol) te neki inhibitori tirozin-kinaze primjeri su lijekova čija apsorpcija ovisi o kiselom miljeu želuca, zbog čega se smanjuje tijekom terapije s inhibitorima protonske pumpe.

Inhibitori protonske pumpe se metaboliziraju putem enzima hepatalnog citokromalnog sustava P450, među kojima CYP2C19 ima dominantnu ulogu. Vezano uz navedeno, bitne su 2 činjenice:

1)      različiti IPP se u značajno različitom opsegu „oslanjaju“ na CYP2C19 kao svoj glavni metabolički put

2)      dio populacije (u bijelaca oko 5%)  se ubraja među tzv. spore metabolizatore (što znači da su homozigoti za inaktivirajuće mutacije gena za CYP2C19), što može imati klinički značajan utjecaj na mogućnost interakcija IPP-a s drugim lijekovima

Omeprazol i esomeprazol imaju najveći potencijal interakcija, jer se većim dijelom od ostalih IPP-a metaboliziraju putem CYP2C19. Omeprazol ima veći potencijal za interakcije od esomeprazola, jer je (R)-omeprazol jači inhibitor CYP2C19 od (S)-omeprazola.

Rabeprazol se također metabolizira putem CYP2C19, ali pokazuje i značajan afinitet za CYP3A4, što je vjerojatno razlogom malom potencijalu za interakcije.

Iako je lansoprazol značajan inhibitor CYP2C19, za razliku od ostalih IPP metabolizira se prvenstveno putem CYP3A4, tako da valja misliti na potencijalne interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju ovim putem i to posebno na one koji imaju malu terapijsku širinu. Stoga lansoprazol ulazi u predvidivu interakciju s teofilinom.

Konačno, smatra se da pantoprazol ima najmanji potencijal interakcija među inhibitorima protonske pumpe. Naime, iako se metabolizira putem CYP2C19, slijedi brza sulfatacija, zbog koje teže dolazi do zasićenja navedenog metaboličkog puta.

Već je spomenuto da iako spori metabolizatori imaju značajno veću šansu za uspjeh terapije IPP-om (pr. GERB-a i eradikacije H. pylori) (16,18), također su izloženiji toksičnom nakupljanju lijekova koji također koriste CYP2C19 kao svoj metabolički put, budući da se kod takvih bolesnika ovaj enzim lakše saturira. Primjeri uključuju varfarin, diazepam i fenitoin.

Nadalje, klopidogrel je predlijek koji se aktivira posredstvom CYP2C19. U literaturi ima dosta podataka o potencijalnoj neželjenoj interakciji IPP-a s klopidogrelom, s obzirom na to da IPP kao supstrati i inhibitori CYP2C19 dovode do smanjenja koncentracije aktivnog metabolita klopidogrela. Ipak, novije metaanalize dovode u pitanje postojanje klinčki značajne interakcije IPP-a i klopidogrela. Generalno se ne preporuča izbjegavanje kombinacije tih lijekova, iako se može preferirati pantoprazol kao IPP-a s vjerojatno najmanjim potencijalom interakcija, a izbjegavati omeprazol kao IPP s najvećim potencijalom interakcija (19). 

Mogu li se IPP primjenjivati kod bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega i/ili kroničnim oštećenjem funkcije jetre?

Nije potrebna prilagodba doze IPP-a kod osoba s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega (2).

Koje su najznačajnije nuspojave inhibitora protonske pumpe?

Činjenica da su IPP dostupni u bezreceptnoj prodaji govori sama za sebe o sigurnosti ovih lijekova.

Činjenica da su IPP lijekovi koji se u pravilu vrlo dobro podnose i koji uglavnom ne dovode do ozbiljnijih neželjenih reakcija, zasigurno je dijelom odraz specifičnog nakupljanja lijeka u kanalikulima parijetalne stanice (3). Hematološke, metaboličke i gastrične nuspojave nisu zabilježene niti kod bolesnika sa Zollinger Ellisonovim sindromom koji su dugotrajno primali doze IPP-a 2-3 puta veće od uobičajenih (8).  

Koje su moguće negativne posljedice višegodišnjeg uzimanja IPP-a?

Iskustva o sigurnosti višegodišnjeg uzimanja IPP-a najbogatija su u slučaju omeprazola, budući da je najduže na tržištu. Generalno se može reći da se uzimanje omeprazola i duže od 15 godina pokazalo sigurnim, iako su određeni zdravstveni rizici ustanovljeni. Dolje navedene potencijalne nuspojave kronične upotrebe IPP-a posljedica su hipoklorhidrije (2).

Među rizicima kroničnog uzimanja IPP-a valja istaknuti one koje su posljedica malapsorpcije uslijed hipoklorhidrije – radi se o potencijalu za razvoj sideropenije, deficita vitamina B12, hipomagnezemije i hipokalcemije. Želučana kiselina bitna je za olakšavanje apsorpcije željeza (u Fe²⁺ obliku) i za apsorpciju vitamina B12, budući da pod djelovanjem želučane kiseline dolazi do oslobađanja vitamina B12 iz kompleksa s proteinima iz hrane, čime je vitamin B12 raspoloživ za daljnje korake koji prethode apsorpciji. Kod bolesnika na kroničnoj terapiji IPP-om preporuča se provjera koncentracije vitamina B12 jednom godišnje (20). Valja istaknuti da je rizik od razvoja sideropenije i deficita vitamina B12 malen (pogotovo težih deficita) te da se lako ispravlja nadoknadom. Ipak, utjecaj IPP-a na apsorpciju željeza može biti od većeg značenja ako je bolesnik na peroralnoj terapiji željezom (2).

Kronična upotreba IPP-a može dovesti do hipomagnezemije smanjenjem crijevne apsorpcije magnezija (21). Prema preporukama Američke agencije za hranu i lijekove (FDA), preporuča se određivanje koncentracije magnezija prije početka planirane dugotrajne terapije IPP-om te potom periodičko praćenje, pogotovo ako pacijent uzima neki drugi lijek s potencijalom izazivanja hipomagnezemije (pr. furosemid) ili lijek čija toksičnost može biti facilitirana hipomagnezemijom (pr. digoksin).

Hipoklorhidija može dovesti do smanjenja malapsorpcije kalcija, smanjenja koštane gustoće i povećanog rizika prijeloma kosti. Dodatni rizik prijeloma vrata bedrene kosti, kralježaka i distalnog dijela radijusa povezan s kroničnim uzimanjem IPP-a je malen, ali dokazan te se prvenstveno odnosi na osobe s drugim rizicima za koštane prijelome. Veličina rizika povezana je s dozom i ukupnim trajanjem primjene IPP-a (22).

S ciljem ispitivanja sigurnosti dugoročne primjene IPP-a, Moayyedi i suradnici su proveli dvostruko slijepo randomizirano ispitivanje na uzorku od 17.598 bolesnika sa stabilnom kardiovaskularnom i perifernom arterijskom bolesti. Bolesnici su primali pantoprazol 40 mg dnevno ili placebo. Također su randomizirani u tri skupine vezano za antiagregacijsku terapiju: rivaroksaban 2.5 mg dvaput dnevno i acetilsalicilna kiselina 100 mg dnevno, rivaroksaban 5 mg dvaput dnevno te acetilsalicilna kiselina 100 mg dnevno. Bolesnici su tijekom ispitivanja praćeni kroz medijan od tri godine te su prikupljani podaci vezani za razvoj pneumonije, Cl. difficile infekcije i druge enteralne infekcije, koštane prijelome, želučanu atrofiju, kroničnu bolest bubrega, dijabetes, KOPB i demenciju. Od svih navedenih ishoda jedino je incidencija enteralnih infekcija bila statistički značajno veća kod pantoprazola u odnosu na placebo (1,4 naspram 1%). Iako je incidencija Cl. difficile infekcije bila vrlo mala u obje grupe bolesnika, zabilježen je veći broj navedenih infekcija u grupi bolesnika liječenih pantoprazolom (9 epizoda u grupi od 8791 bolesnika) u odnosu na placebo (4 epizode u grupi od 8807 bolesnika). Razlika međutim nije bila statistički značajna (23).

Konačno, aciditet želuca ima i antibakterijski učinak pa bilo koja terapija koja dovodi do hipoklorhidrije ima kao posljedicu potencijalno povećan rizik enteralnih infekcija. Primjena IPP-a povezana je s većim rizikom proljeva uzrokovanog s Cl. difficile. Kod bolesnika na terapiji IPP-om kod kojih se pojavi proljev, treba stoga posumnjati na ovu dijagnozu i provesti testiranje stolice na Cl. difficile toksin (23).

Kvaliteta dokaza kojima se povezuje terapiju IPP-om s razvojem demencije, infarkta miokarda, moždanog udara, kronične bolesti bubrega, koštanih prijeloma i smrtnog ishoda uglavnom je slaba. Podaci su većinom prikupljeni iz opservacijskih retrospektivnih studija te metaanaliza tih istih istraživanja. Moguć izvor greške je činjenica da je terapija IPP-om češća u bolesnijim populacijskim skupinama kod kojih je i veći rizik od razvoja gore navedenih bolesti, pri čemu terapija IPP-om onda nije nužno uzročno posljedično povezana s tim komplikacijama (25).

Prvi put objavljeno: 12. 6. 2014.

Obnovljeno: 31. 1. 2020.

Literatura

1. Wolfe MM, Sachs G. Acid suppression: optimizing therapy for gastroduodenal ulcer healing, gastroesophageal reflux disease, and stress-related erosive syndrome. Gastroenterology 2000; 118:S9.
2. UpToDate database: Topic 5 Version 24.0
3. Olbe L et al. A proton-pump inhibitor expedition: the case histories of omeprazole and esomeprazole. Nat Rev Drug Discov. 2003 Feb;2(2):132-9.
4. Holt S, Howden CW. Omeprazole. Overview and opinion. Dig Dis Sci 1991; 36:385.
5. Poynard T, Lemaire M, Agostini H. Meta-analysis of randomized clinical trials comparing lansoprazole with ranitidine or famotidine in the treatment of acute duodenal ulcer. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995; 7:661.
6. Bader JP, Delchier JC. Clinical efficacy of pantoprazole compared with ranitidine. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8 Suppl 1:47.
7. Swarbrick ET, Gough AL, Foster CS, et al. Prevention of recurrence of oesophageal stricture, a comparison of lansoprazole and high-dose ranitidine. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8:431.
8. Maton PN, Vinayek R, Frucht H, et al. Long-term efficacy and safety of omeprazole in patients with Zollinger-Ellison syndrome: a prospective study. Gastroenterology 1989; 97:827.
9. Metz DC. Long-term Use of Proton-Pump Inhibitor Therapy. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2008 May;4(5):322-5.
10. Koch M, Dezi A, Ferrario F, Capurso I. Prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastrointestinal mucosal injury. A meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Arch Intern Med 1996; 156:2321.
11. Tamura A, Murakami K, Kadota J, OITA-GF Study Investigators. Prevalence and independent factors for gastroduodenal ulcers/erosions in asymptomatic patients taking low-dose aspirin and gastroprotective agents: the OITA-GF study. QJM 2011; 104:133.
12. Gupta AK et al. Compliance, Safety and Effectiveness of Fixed Dose Combinations of Antihypertensive Agents: A Meta-Analysis. Hypertension 2010; 55: 399-407.
13. McQuaid KR, Laine L. Early heartburn relief with proton pump inhibitors: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3:553.
14. De Graef J, Woussen-Colle MC. Influence of the stimulation state of the parietal cells on the inhibitory effect of omeprazole on gastric acid secretion in dogs. Gastroenterology 1986; 91:333.
15. Andrew Somogyi et al. Inside the isomers: the tale of chiral switches. Australian Prescriber. 2004 Apr, Vol. 27 (47-49).
16. Furuta T et al. Effect of genetic differences in omeprazole metabolism on cure rates for Helicobacter pylori infection and peptic ulcer. Ann Intern Med. 1998 Dec 15;129(12):1027-30.
17. Vakil N, Fennerty MB. Direct comparative trials of the efficacy of proton pump inhibitors in the management of gastrooesophageal reflux disease and peptic ulcer disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18:559.
18. Furuta T, Shirai N, Watanabe F et al. Effect of cytochrome P4502C19 genotypic differences on cure rates for gastroesophageal reflux disease by lansoprazole. Clin Pharmacol Ther 2002; 72:453.
19. Drepper MD, Spahr L, Frossard JL. Clopidogrel and proton pump inhibitors – where do we stand in 2012? World J Gastroenterol. 2012 May 14;18(18):2161-71.
20. Laine L, Ahnen D, McClain C et al. Review article: potential gastrointestinal effects of long-term acid suppression with proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:651.
21. Hess MW, Hoenderop JG, Bindels RJ, Drenth JP. Systematic review: hypomagnesaemia induced by proton pump inhibition. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36:405.
22. Yu EW, Bauer SR, Bain PA, Bauer DC. Proton pump inhibitors and risk of fractures: a meta-analysis of 11 international studies. Am J Med 2011; 124:519.
23. Paul Moayyedi, et al. The COMPASS Investigators. Safety of Proton Pump Inhibitors Based on a Large, Multi-Year, Randomized Trial of Patients Receiving Rivaroxaban or Aspirin. Gastroenterology 2019;157:682–691
24. FDA Drug Safety Communication: Clostridium difficile-associated diarrhea can be associated with stomach acid drugs known as proton pump inhibitors (PPIs). Dostupno na: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm290510.htm
25. Schubert, Mitchell L.Proton pump inhibitors: placing putative adverse effects in proper perspective. Current Opinion in Gastroenterology. November 2019.35(6):509-516,